肺栓塞（TELA）--病因和发病机制

肺栓塞的病因

腿部深静脉血栓形成

腿部深静脉血栓形成是肺栓塞 (PE) 的常见病因。腿部深静脉血栓形成的年发病率为每十万人100例。血栓形成常伴有炎症——血栓性静脉炎，这会显著增加患肺栓塞 (PE) 的风险。腿部深静脉和浅静脉血栓形成常同时发生。血栓形成过程从腿部浅静脉和深静脉扩散到股静脉，通过大隐静脉进行。起初，血栓的直径小于股静脉，主要在长度上增加（“漂浮血栓”），并且不会阻塞静脉管腔。在此期间，静脉血流保持畅通，但血栓碎片脱落并引发肺栓塞 (PE) 的可能性非常高。

当血栓从腿部深静脉移动到腘静脉时，是非常危险的，因为血栓的直径比腘静脉的直径小，其碎片很容易穿透下腔静脉系统，进一步进入肺动脉。

下腔静脉系统血栓形成

根据VB Yakovlev（1995）的研究，下腔静脉系统血栓是83.6%患者肺动脉栓塞的根源。栓子通常源于腘股静脉段和股髂腔静脉段形成的（未与血管壁连接）血栓。深静脉系统压力升高（下肢肌肉收缩、排便、腹肌紧张）会促进这些血栓的移动和血栓碎片的脱落。

原发性血栓形成过程可位于髂静脉（总静脉、外静脉或内静脉），血栓碎片由此进入下腔静脉，进而进入肺动脉。

据Rich（1994）报道，50％的髂股段深静脉血栓形成病例并发肺栓塞（PE），而腿部深静脉血栓形成病例中高达5％。

盆腔器官和静脉的炎症性疾病在某些情况下会并发血栓形成和肺栓塞（PE）。

心血管疾病

45%-50%的肺栓塞（PE）患者患有心血管疾病，这些疾病极易导致肺动脉血栓和栓塞。这些疾病包括：

• 风湿病，尤其是在活动期，伴有二尖瓣狭窄和心房颤动；
• 感染性心内膜炎；
• 高血压;
• 缺血性心脏病（通常是全层或心内膜下心肌梗死）；
• 严重形式的非风湿性心肌炎；
• 心肌病。

在所有这些情况下，当原发过程（因此血栓栓塞的来源）位于心脏的右腔和上腔静脉时，就会发生肺栓塞（PE），这种情况相对罕见。

恶性肿瘤

复发性上下肢血栓性静脉炎常见于恶性肿瘤（副肿瘤综合征），并可能引发肺栓塞 (PE)。这最常发生在胰腺癌、肺癌和胃癌中。

广义化粪池过程

脓毒症有时并发血栓形成，这通常是弥漫性血管内凝血综合征的高凝期表现。这种情况可导致肺栓塞（PE）。

血栓形成条件

血栓形成倾向是指身体更容易形成血管内血栓，这是由于止血系统调节机制受到破坏而引起的。血栓形成倾向（或“血栓性疾病”）可以是先天性的，也可以是后天性的。

先天性血栓形成倾向是由抗凝环节或纤溶系统（通常是凝血系统）的先天性缺陷引起的。40%-60%的深静脉血栓形成患者存在易患血栓形成的遗传性疾病。先天性血栓形成倾向包括：

• 抗凝血酶-III（主要抗凝剂，是肝素的血浆辅因子和凝血酶的抑制剂，因子Xa，IXa，V，XIa，VIIa，XIIIa）缺乏或质量缺陷;
• 主要抗凝物质蛋白 C 和 S 缺乏或质量缺陷（蛋白 C 是凝血因子 VIIIa 和 Va 的抑制剂，加速纤维蛋白溶解；蛋白 S 是维生素 K 依赖性糖蛋白，可刺激蛋白 C 使因子 Va 和 VIIIa 失活）；如果蛋白 C 缺乏，则会因无法限制因子 V 和 VIII 的活性以及纤维蛋白的形成而导致血栓形成。这种缺陷由 Griffin（美国）于 1981 年描述，在 6-8％ 的复发性血栓形成病例中、3％ 的原发性深静脉血栓形成患者中以及 0.2％ 的健康个体中均有发现，即比抗凝血酶 III 缺陷的发生率高 10 倍（LI Patrushev，1998）。蛋白 S 缺乏也会因对活性因子 V 和 VIII 的抑制不足而导致血栓形成。 1984年，Komp和Esmon描述了一种由蛋白S缺乏引起的遗传性血栓形成倾向。1-2%的原发性腿部深静脉血栓患者存在这种缺陷；
• 形成病理性凝血因子Va，对活化蛋白C作用产生抗性（“凝血因子VII的APC抗性”）。凝血因子V的缺陷表现为分子结构破坏——多肽链506位的精氨酸被甘氨酸取代。这种遗传性缺陷最为常见；原发性深静脉血栓形成患者（20%）、反复发作性血栓形成患者（52%）以及健康人群（3-7%）均存在此种缺陷；
• 肝素辅因子II缺乏症。该辅因子由Briginshaw和Shanberg于1974年发现，并于1981年由Tollefsen分离。肝素辅因子II具有显著的抗凝血酶作用，由血管内皮表面的硫酸皮肤素激活，是保护血管床的独特系统。肝素辅因子II缺乏时，可观察到血栓形成倾向；
• 纤溶酶原及其激活剂缺乏；
• 纤维蛋白原结构缺陷（纤维蛋白的异常聚合阻止其被活化的纤溶酶原溶解）；这种缺陷在所有血栓形成中发生率为 0.8％；
• 凝血因子 XII（Hageman 因子）缺乏可能是由于纤维蛋白溶解系统功能障碍而导致血栓形成的原因；
• 前列环素缺乏症可以是先天性的，也可以是后天性的。前列环素由内皮细胞合成，具有扩张血管和抗聚集作用；前列环素缺乏时，容易导致血小板聚集增加，并有形成血栓的倾向；
• 血小板糖蛋白受体IIB/IIIA活性增加。SN Tereshchenko等(1998)发现，大多数深静脉血栓和肺栓塞患者这些受体的基因型为P1A1/A2；血小板聚集和血液凝固增加；
• 高同型半胱氨酸血症——每30万居民中就有1人患有此病，该病会导致血小板聚集增加，并引发血栓。已证实，19%的青少年静脉血栓患者血液中检测到高水平的同型半胱氨酸。

抗磷脂综合征

抗磷脂综合征是一种以自身免疫反应发展和血小板、内皮细胞和神经组织膜上磷脂抗体的出现为基础的症状群。抗磷脂综合征的特征是不同部位血栓形成倾向增加。这是因为抗磷脂抗体抑制血管内皮细胞合成前列环素，刺激血管性血友病因子（促凝活性）的合成，抑制肝素依赖性抗凝血酶III的活化和肝素介导的抗凝血酶III-凝血酶复合物的形成，并增强血小板活化因子的合成。在β2-糖蛋白I存在的情况下，抗磷脂抗体与内皮细胞的相互作用尤为重要。一方面，这会降低具有抗凝活性的β2-糖蛋白的活性；另一方面，它会诱导细胞凋亡（程序性细胞死亡），进而增强内皮细胞的促凝活性。抗磷脂抗体与表达于内皮细胞膜上的抗凝蛋白C和S相互作用。所有上述情况都会导致静脉和动脉血栓的形成。

肺栓塞（PE）的危险因素

导致静脉血栓形成和肺栓塞的危险因素：

• 长期卧床休息和心力衰竭（由于血流减慢和静脉充血发展）；
• 大量利尿治疗（过度利尿导致脱水，血细胞比容和血液粘度增加）;
• 红细胞增多症和某些类型的血母细胞增多症（由于血液中红细胞和血小板含量高，导致这些细胞过度聚集并形成血栓）;
• 长期使用激素避孕药（它们会增加血液凝固）；
• 系统性结缔组织疾病和系统性血管炎（在这些疾病中，观察到血液凝固和血小板聚集增加）;
• 糖尿病；
• 高脂血症；
• 静脉曲张（为静脉血液淤滞和血栓形成创造了条件）；
• 肾病综合征；
• 永久性中心静脉导管；
• 中风和脊髓损伤；
• 恶性肿瘤和癌症化疗。

肺栓塞（PE）的发病机制

根据VB Yakovlev（1988）的研究，64.1%的栓塞源位于下肢静脉，15.1%位于盆腔静脉和髂静脉，8.8%位于右心腔。肺栓塞的病理生理机制如下。

急性肺动脉高压

肺动脉压力显著升高是肺栓塞（PE）最重要的致病因素，并与肺血管阻力增加相关。而高肺血管阻力又由以下因素造成：

• 由于血栓阻塞肺动脉，导致肺血管床总横截面积和容量减少；
• 由于肺泡缺氧和低氧血症引起的肺动脉系统毛细血管前部和小动脉的全身痉挛;
• 血栓和栓子中的血小板聚集物释放血清素；血清素引起肺动脉及其分支痉挛；
• 内皮血管舒张因子与血管收缩因子之间关系的紊乱，导致后者占主导地位。内皮细胞产生调节血管张力的生物活性物质，包括肺动脉——前列环素、内皮舒张因子和内皮素。

前列环素是一种前列腺素，是花生四烯酸的代谢产物。它具有显著的血管扩张和抗聚集作用。

内皮舒张因子由完整的内皮产生，为一氧化氮（NO），刺激血管平滑肌细胞中的鸟苷酸环化酶，增加其中环磷酸鸟苷的含量，扩张血管，减少血小板聚集。

内皮素由血管内皮（包括肺动脉内皮）以及支气管内皮产生 (Gruppi, 1997)，可引起显著的血管收缩和血小板聚集增加。在肺栓塞 (PE) 中，前列环素和内皮舒张因子的产生减少，而内皮素的合成被显著激活，导致肺动脉及其分支痉挛，进而导致肺动脉高压。

右心负荷过重

肺动脉大分支血栓栓塞伴随肺动脉压力急剧升高，导致右心室血液排出阻力显著增加。这会导致急性肺源性心脏病的发生，其症状可为代偿性（无右心室衰竭征兆）或失代偿性（急性右心室衰竭）。

如果发生大面积栓塞（75% 或以上），肺动脉系统阻力会显著增加，右心室无法克服阻力，无法维持正常的心输出量。这会导致动脉低血压（同时中心静脉压升高）。

肺泡缺氧和动脉缺氧血症

在肺栓塞（PE）中，可能会出现中度肺泡缺氧，其原因如下：

• 受影响区域的支气管痉挛（由于对支气管肌肉的反射作用，以及由于支气管痉挛介质的释放 - 白三烯，组胺，血清素）;
• 病理病灶处肺呼吸部分塌陷（由于灌注不足和肺泡表面活性剂产生中断）。

肺栓塞 (PE) 患者的动脉血氧饱和度通常会降低，导致动脉低氧血症。这是由于患处未氧合血液从右向左分流（绕过肺动脉系统），以及肺组织灌注减少所致。

对心血管系统的反射作用

肺栓塞 (PE) 会导致一系列病理反射，对心血管系统产生负面影响。这些反射包括肺-冠状动脉反射（冠状动脉痉挛）、肺-动脉反射（动脉扩张、血压下降，有时导致虚脱）以及肺-心脏反射（出现严重的心动过缓，在严重的情况下甚至可能导致反射性心脏骤停）。

心输出量减少

心输出量下降在很大程度上决定了肺栓塞 (PE) 的临床症状。PE 是由肺血管床机械性阻塞引起的，导致左心室血流减少，而右心室功能储备的下降也加剧了这种情况。动脉压的反射性下降也是导致心输出量减少的重要因素。

心输出量减少会伴随重要器官（大脑、肾脏以及冠状动脉）血流量的减少，并且常常会导致休克。

肺梗塞的发展

根据Moser（1987）的研究，肺梗塞并不常见——在不到10%的肺栓塞（PE）病例中发生。Schlant和Alexander（1995）指出，当远端栓子导致肺动脉小直径分支完全阻塞时，就会发生肺梗塞。在急性近端肺栓塞中，梗塞很少发生。这是因为肺实质的氧气供应来自四个来源：气道、肺动脉、支气管动脉的侧支血流以及肺静脉的逆向弥散。然而，如果先前存在支气管动脉区域性血流障碍，则肺栓塞（PE）中肺梗塞的发生率要高得多。左心室衰竭、二尖瓣狭窄和慢性阻塞性肺病也容易导致肺梗塞。

表面活性物质产生减少在肺梗塞的发展中起着重要作用。

在肺栓塞 (PE) 中，纤溶系统在最初几天内被激活，新鲜的血栓栓子开始溶解。该过程持续约 10-14 天。肺动脉血栓在几周内完全溶解。然而，并非所有栓子都会溶解——有时血栓会迅速组织化，使其无法溶解。随着肺部微循环的改善，表面活性物质的产生得以恢复，这有助于肺梗死的病理形态学和临床表现迅速消失。