动脉粥样硬化--原因和风险因素

动脉粥样硬化的标志是动脉粥样硬化斑块，斑块内含有脂质（细胞内和细胞外胆固醇及磷脂）、炎症细胞（如巨噬细胞、T细胞）、平滑肌细胞、结缔组织（如胶原蛋白、糖胺聚糖、弹性纤维）、血栓和钙沉积。动脉粥样硬化的所有阶段，从斑块的形成和生长到并发症，都被认为是对损伤的炎症反应。内皮损伤被认为起着主要作用。

动脉粥样硬化优先影响动脉的某些区域。非层流或湍流血流（例如，在动脉树的分支点）会导致内皮功能障碍，并抑制内皮细胞产生一氧化氮，一氧化氮是一种强效的血管扩张剂和抗炎因子。这种血流还会刺激内皮细胞产生粘附分子，而粘附分子会吸引并结合炎症细胞。动脉粥样硬化的危险因素（例如，血脂异常、糖尿病、吸烟、高血压）、氧化应激源（例如，超氧化物自由基）、血管紧张素Ⅱ和全身性感染也会抑制一氧化氮的释放，并刺激粘附分子、促炎细胞因子、趋血蛋白和血管收缩剂的产生；其确切机制尚不清楚。结果，单核细胞和T细胞附着于内皮细胞，迁移至内皮下空间，并启动并持续局部血管炎症反应。内皮下空间的单核细胞转化为巨噬细胞。血脂，尤其是低密度脂蛋白 (LDL) 和极低密度脂蛋白 (VLDL)，也会与内皮细胞结合，并在内皮下空间被氧化。氧化脂质和转化的巨噬细胞转化为充满脂质的泡沫细胞，这是典型的早期动脉粥样硬化改变（所谓的脂肪条纹）。由于血管滋养管破裂和斑块出血，红细胞膜降解可能是斑块内脂质的重要额外来源。

巨噬细胞分泌促炎性细胞因子，诱导平滑肌细胞从中膜迁移，进而吸引并刺激巨噬细胞生长。多种因素刺激平滑肌细胞增殖，并增加致密细胞外基质的形成。结果形成内皮下纤维斑块，其纤维帽由内膜平滑肌细胞组成，周围环绕着结缔组织以及细胞内外脂质。类似于骨形成的过程导致斑块内钙化。

动脉粥样硬化斑块可能稳定，也可能不稳定。稳定斑块会在几十年内消退、保持稳定或缓慢生长，直至导致血管狭窄或阻塞。不稳定斑块往往会直接侵蚀、破裂或破裂，从而比狭窄更早地引发急性血栓形成、闭塞和梗死。大多数临床事件源于不稳定斑块，这些斑块在血管造影中不会产生显著变化；因此，稳定动脉粥样硬化斑块可能是降低发病率和死亡率的一种方法。

纤维帽的弹性及其对损伤的抵抗力取决于胶原蛋白生成和降解之间的平衡。斑块破裂是由于斑块内活化的巨噬细胞分泌金属蛋白酶、组织蛋白酶和胶原酶所致。这些酶会溶解纤维帽，尤其是在边缘处，导致纤维帽变薄并最终破裂。斑块中的T细胞通过分泌细胞因子来发挥作用。这些细胞因子会抑制平滑肌细胞中胶原蛋白的合成和沉积，而胶原蛋白通常会增强斑块的强度。

斑块破裂后，其内容物进入血液循环，启动血栓形成过程；巨噬细胞也通过产生组织因子来刺激血栓形成，而组织因子又促进体内凝血酶的形成。随后，事件可能按照以下五种情况之一发展：

• 血栓的组织化及其与斑块的结合，导致其表面结构的改变和快速生长；
• 血栓迅速生长以致血管完全闭塞，导致相应器官急性缺血；
• 血栓或其部分形成栓塞；
• 斑块内充满血液，其尺寸增大，血管迅速闭塞；
• 斑块内容物（血栓性肿块除外）形成栓塞，导致更多远端血管阻塞。

斑块稳定性取决于许多因素，包括其成分（脂质、炎症细胞、平滑肌细胞、结缔组织和血栓的比例）、壁应力（帽拉伸）、大小、核心位置以及斑块相对于线性血流的位置。斑块内出血可能在稳定斑块转变为不稳定斑块的过程中发挥重要作用。在冠状动脉中，不稳定斑块具有高巨噬细胞含量、大的脂质核心和薄的纤维帽；它们使管腔狭窄不到 50% 并容易突然破裂。颈动脉中的不稳定斑块具有相同的成分，但通常会导致严重狭窄和闭塞而没有破裂，从而引起问题。低风险动脉粥样硬化斑块的帽更厚，含有较少的脂质；它们常常使管腔狭窄超过 50%，并导致稳定型心绞痛的发生。

除了斑块本身的解剖特征外，其破裂的临床后果取决于血液中促凝和抗凝活性的平衡，以及发生心律失常的可能性。

动脉粥样硬化的感染假说已被提出，用于解释感染（例如肺炎衣原体、巨细胞病毒）与冠状动脉疾病之间的血清学关联。该假说提出的机制包括血流中慢性炎症的间接作用、交叉抗体的形成以及血管壁对感染性病原体的炎症反应。

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动脉粥样硬化的危险因素

风险因素有很多。某些因素通常会同时发生，例如日益常见的代谢综合征。该综合征包括肥胖、致动脉粥样硬化血脂异常、高血压、胰岛素抵抗、血栓形成倾向以及全身炎症反应。胰岛素抵抗并非代谢综合征的同义词，而是其病因中可能的关键环节。

动脉粥样硬化的危险因素

不可修改

• 年龄。
• 早期动脉粥样硬化的家族史*。
• 男性。

已证明可修改

• 已证实的血脂异常（高总胆固醇、LDL、低HDL）。
• 糖尿病。
• 吸烟。
• 动脉高血压。

可修改，正在研究中。

• 由肺炎衣原体引起的感染。
• C反应蛋白水平高。
• LDL 浓度高。
• 高 HDL 含量（LP 加上“alpha”符号）。
• 高同型半胱氨酸血症。
• 高胰岛素血症。
• 高甘油三酯血症。
• 5-脂氧合酶基因的多态性。
• 肥胖。
• 血栓形成疾病（例如高纤维蛋白原血症、高纤溶酶原激活剂抑制剂水平）。
• 肾衰竭。
• 久坐的生活方式

早期动脉粥样硬化是指男性55岁前、女性65岁前在一级亲属中发生的疾病。目前尚不清楚这些因素在独立于其他通常相关的危险因素（例如糖尿病、血脂异常）的情况下，对动脉粥样硬化的贡献程度。

血脂异常（高总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇或低高密度脂蛋白）、高血压和糖尿病会加重血管内皮功能障碍和炎症，从而导致动脉粥样硬化的进展。

在血脂异常中，内皮下低密度脂蛋白 (LDL) 的数量和氧化程度增加。氧化脂质刺激粘附分子和炎症细胞因子的合成，并可能具有抗原特性，从而引发 T 细胞介导的免疫反应和动脉壁炎症。高密度脂蛋白 (HDL) 通过胆固醇逆向转运来预防动脉粥样硬化的发生；它们也可能通过转运抗氧化系统中能够中和氧化脂质的酶来发挥保护作用。高甘油三酯血症在动脉粥样硬化形成中的作用很复杂，其是否具有独立于其他血脂异常的独立意义尚不清楚。

动脉高血压可能通过与血管紧张素Ⅱ相关的机制导致血管炎症。血管紧张素Ⅱ刺激内皮细胞、血管平滑肌细胞和巨噬细胞产生促动脉粥样硬化介质，包括促炎细胞因子、超氧阴离子、促血栓因子、生长因子和氧化凝集素样低密度脂蛋白受体。

糖尿病导致糖酵解产物的形成，从而增加内皮细胞促炎细胞因子的合成。糖尿病中形成的氧化应激和氧自由基直接损害内皮细胞，促进动脉粥样硬化的形成。

香烟烟雾含有尼古丁和其他对血管内皮细胞有毒性的化学物质。吸烟，包括被动吸烟，会增加血小板反应性（可能促进血小板血栓形成），以及血浆纤维蛋白原和血细胞比容（增加血液粘度）。吸烟会增加低密度脂蛋白（LDL）水平，降低高密度脂蛋白（HDL）水平；它还会导致血管收缩，这对于已因动脉粥样硬化而狭窄的动脉尤其危险。戒烟1个月内，高密度脂蛋白（HDL）水平会升高至约6至8毫克/分升。

高同型半胱氨酸血症会增加动脉粥样硬化的风险，尽管其风险不如上述危险因素。这可能是由于叶酸缺乏或遗传代谢缺陷所致。其病理生理机制尚不清楚，但可能涉及直接内皮损伤、刺激单核细胞和T细胞生成、巨噬细胞摄取LDL以及平滑肌细胞增殖。

脂蛋白(a)是低密度脂蛋白(LDL)的修饰版本，其富含半胱氨酸，与纤溶酶原同源。高水平脂蛋白(a)可能易导致动脉粥样硬化血栓形成，但其机制尚不清楚。

糖尿病特有的高LDL水平具有高度致动脉粥样硬化的倾向。其机制可能涉及增加对氧化和非特异性内皮损伤的敏感性。

CRP水平升高并不能可靠地预测动脉粥样硬化的程度，但可能提示缺血的可能性。CRP水平升高可能提示斑块破裂、持续性溃疡或血栓形成的风险增加，或淋巴细胞和巨噬细胞活性增强。CRP可能通过多种机制参与动脉粥样硬化的形成，包括一氧化氮合成受损以及对血管紧张素1型受体、趋化蛋白和粘附分子的作用增强。

感染肺炎衣原体或其他病原体（例如，包括 HIV 或幽门螺杆菌在内的病毒）可通过直接作用、内毒素或刺激全身或内皮下炎症来损害内皮。

肾衰竭通过多种方式促进动脉粥样硬化的发展，包括加重高血压和胰岛素抵抗、载脂蛋白A-1减少以及脂蛋白a、同型半胱氨酸、纤维蛋白原和CRP增加。

血栓前状态会增加动脉粥样硬化血栓形成的可能性。

5-脂氧合酶多态性（等位基因的缺失或添加）可通过增加斑块内的白三烯合成来增强动脉粥样硬化，从而导致血管反应和巨噬细胞和单核细胞的迁移，从而增加内皮下炎症和功能障碍。