动脉高血压 - 病因、发病机制和程度

实质性肾脏疾病包括急性和慢性肾小球肾炎、慢性肾盂肾炎、阻塞性肾病、多囊肾病、糖尿病肾病、肾积水、先天性肾发育不全、肾损伤、肾素分泌肿瘤、肾功能衰竭、原发性钠潴留（Liddle、Gordon 综合征）。

肾实质疾病中动脉高血压的检出率取决于肾脏病理的疾病类型和肾功能状态。几乎100%的动脉高血压综合征病例都伴有肾素分泌肿瘤（肾素瘤）和主要肾血管病变（肾血管性高血压）。

在弥漫性肾脏疾病中，动脉高血压综合征最常见于肾小球和血管疾病：原发性肾小球肾炎、系统性结缔组织病（系统性红斑狼疮、系统性硬皮病）、血管炎（结节性动脉周围炎）、糖尿病肾病。在这些疾病中，肾功能正常的患者，动脉高血压的发生率在30%-85%之间波动。在慢性肾小球肾炎中，动脉高血压的发生率平均为50%-60%，很大程度上取决于肾脏损害的形态学类型。动脉高血压最常见于系膜毛细血管型肾小球肾炎和局灶节段性肾小球硬化症（高达70%-85%），膜性、系膜增生性和IgA肾小球肾炎较少见（40%-50%）。动脉高血压最少见于病变轻微的肾小球肾炎。糖尿病肾病中动脉高血压的发生率为50%至70%。肾小管和间质疾病（例如肾淀粉样变性、间质性肾炎、药物性肾炎、肾小管病）中动脉高血压的发生率则低得多（约20%）。随着肾功能的下降，动脉高血压的发生率急剧上升，在所有肾脏疾病中，肾衰竭阶段的动脉高血压发生率高达85%至90%。

目前，已确定肾动脉高血压的发病机制有多种因素：水钠潴留、升压和降压激素失调、自由基生成增加、肾缺血和基因紊乱。

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水钠潴留

弥漫性肾脏疾病中动脉高血压的发病机制中最重要的因素是钠潴留，伴随细胞外液量和心输出量增加。这是肾动脉高血压最常见的形成机制。80%-90%的急性肾小球肾炎和慢性肾衰竭患者存在容量依赖性高血压。

由于钠潴留，血管壁电解质含量发生变化（钠离子和钙离子在血管内积聚），出现水肿，导致血管对血管收缩激素（血管紧张素II、儿茶酚胺、加压素、内皮血管收缩激素）的升压作用的敏感性增强。上述变化是高外周阻力（HPR）和总肾血管阻力形成的基础。

因此，肾脏对钠和水的保留会影响血压调节的两个因素——心输出量和 TPR 的大小。

肾脏疾病中钠潴留的主要原因是肾小球受损，随后活性肾单位质量减少，肾实质炎症，近端、远端小管和集合管重吸收增加，以及原发性小管间质疾病。

关于钠在动脉高血压发展机制中的作用以及导致钠滞留的多种因素的存在，所呈现的数据决定了在治疗肾动脉高血压时需要限制饮食中的食盐，并在必要时开具利尿剂。

升压和降压系统失调

5-10% 的患者会出现肾动脉高血压，其程度与容量无关。在这种类型的高血压中，循环血量和心输出量通常保持在正常范围内。血压升高的原因是升压和降压激素系统失调导致血管张力升高，进而导致外周动脉阻力增加。

血管张力的生理调节剂是血管活性激素：血管收缩剂（血管紧张素II、儿茶酚胺、内皮素）和血管舒张剂（激肽、前列腺素、内皮舒张因子、降钙素基因相关肽等）。在肾脏疾病中，血管收缩-血管舒张系统的生理平衡被打破，有利于血管收缩剂的分泌。

在肾脏疾病中，当急性免疫炎症或硬化过程导致肾脏血流动力学受损时，最强的血管收缩剂之一——血管紧张素 II——会被激活。除了全身性血管紧张素 II 生成增加外，肾脏局部 RAAS 也会被激活，从而直接在肾脏组织中产生血管收缩激素。全身性和肾脏性血管紧张素 II 的激活共同作用，会导致主要决定肾血管阻力的阻力血管（中等直径小动脉）和肾内血管收缩，从而导致肾血管阻力增加。

近年来，交感神经系统活动增强在肾动脉高血压发生发展中的作用越来越受到重视。硬化的肾脏是下丘脑的传入信号源，在下丘脑的影响下，去甲肾上腺素和一种此前未知的、甚至比去甲肾上腺素更强的儿茶酚胺——血管活性神经肽Y——的分泌被激活。神经肽Y与去甲肾上腺素一起在血管周围神经末梢释放。其作用时间比去甲肾上腺素长。这种肽能促进其他血管活性激素的分泌。在肾脏疾病中，血管紧张素II的分泌活性与儿茶酚胺水平之间存在直接的依赖关系，这显著增强了激素的收缩作用。肾脏疾病时交感神经系统活动增加通常伴有血管收缩和 OPS 增加，以及特征性血液循环亢进类型的形成。

肾脏血管扩张激素的生理系统以肾前列腺素（即激肽释放酶-激肽系统）为代表。其生理特性：血管扩张和增加钠排泄——可抑制动脉高血压的发生。在肾脏疾病中，其合成会急剧减少。激肽释放酶-激肽系统肾脏受体系统的遗传损伤可能是导致肾动脉高血压的重要因素。

肾髓质产生的血管舒张脂质髓质素减少在动脉高血压的发展中也起着重要作用，其影响目前正在详细研究中。

内皮激素在肾动脉高血压的形成中也起着重要作用：活性血管扩张剂NO和已知最强的内源性血管收缩剂——内皮素。实验表明，NO生成的阻断会导致动脉高血压的发生。L-精氨酸NO合成增强是钠负荷下正常利钠反应形成的必要条件。在盐敏感性高血压大鼠中，NO生成阻断会导致动脉血压升高，而后续给予L-精氨酸可使动脉血压恢复正常。在慢性肾衰竭中，可检测到内皮素-1浓度的急剧升高和NO释放的抑制。在肾脏疾病中，该系统的失衡会导致血液中NO合成减少和内皮素浓度升高，从而导致动脉高血压，这是由于体内钠潴留加剧了TPS的急剧升高。

随着肾衰竭的进展，动脉高血压的发生频率和严重程度都会增加。钠和水潴留在动脉高血压发病机制中的作用增强，并且所有动脉高血压共有的大多数其他机制仍然具有其重要性，包括肾脏萎缩导致肾素生成增加、降压激素分泌减少以及内皮激素失调。随着尿毒症的发展，其他因素也会导致动脉高血压的发生和维持。

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自由基的形成

近年来，脂质过氧化的激活和蛋白质代谢产物不对称二甲基精氨酸的作用引起了研究者对慢性肾衰竭中动脉高血压发生机制的关注。在慢性肾衰竭中，自由基活性急剧增加，抗氧化活性明显降低，可加重动脉高血压，并通过多种机制导致OPS升高。这些机制包括NO生成失活、肾小球膜内花生四烯酸氧化导致血管收缩代谢产物生成增加、自由基的直接血管收缩作用、血管纤维化和动脉粥样硬化增加。慢性肾衰竭中不对称二甲基精氨酸的蓄积导致NO合成酶受阻，从而引起血管OPS升高和血压升高。

肾缺血

近年来，缺血性肾损伤的概念被积极探讨，该概念是指在既往无肾病的老年患者中，发生慢性肾衰竭和动脉高血压。这类患者在全身动脉粥样硬化伴肾动脉损伤的背景下，发生了慢性肾衰竭（参见“缺血性肾病”）。

遗传性疾病

肾动脉高血压的基因异常问题目前正在积极研究中。肾素基因表达的致病作用以及KKS激素接收基因异常已在上文中提及。已有关于一氧化氮合成酶和内皮素受体基因异常的报道。血管紧张素转换酶（ACE）基因多态性是肾动脉高血压发生发展的一个因素，决定了其严重程度、靶器官损害程度以及肾衰竭的进展速度，因此研究人员对此密切关注。

总结肾动脉高血压发病机制的数据，应该强调的是，提出的每一种机制都可能是其发展的唯一原因，但在大多数患者中，该疾病的发病机制涉及多种因素。

动脉高血压程度

目前判断动脉高血压的程度主要有三个标准：血压水平、病因、靶器官损害程度。

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血压水平

18岁及以上人群按血压水平划分的动脉高血压程度

类别	收缩压，mmHg	舒张压，mmHg
最佳的	<120	<80
普通的	120-129	80-84
正常值增加	130-139	85-89
动脉高血压：
一级	140-159	90-99
二级	160-179	100-109
三级	>180	>110
孤立收缩压	>140	<90

2003年美国心脏病专家提出了第7次修订的动脉高血压分期标准（新高血压指南：JNC 7）。

动脉高血压的分期

类别	收缩压，mmHg	舒张压，mmHg
普通的	<120	<80
正常值增加	120-139	80-89
第一阶段	140-159	90-99
第二阶段	160岁及以上	100 及以上

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动脉高血压的病因

根据病因，动脉高血压分为两类：病因不明的高血压——原发性动脉高血压，占动脉高血压患者的绝大多数（超过 95%）；病因已知的高血压，或称继发性动脉高血压。

继发性动脉高血压的致病因素包括肾脏、主动脉、内分泌和神经系统疾病，以及妊娠、手术并发症和药物。

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肾动脉高压的并发症

动脉高血压的并发症与高血压相同。动脉粥样硬化、冠心病以及心律失常都可能加速发展。随着左心室衰竭的进展，会出现呼吸困难、心源性哮喘发作，并可能出现肺水肿。随后，体循环出现充血。高血压脑病是由于脑缺血和水肿引起的，其症状与高血压相同（虚弱、嗜睡、记忆力和注意力下降、头痛、智力下降、抑郁）。

高血压危象（血压进一步急性升高）可能与肾脏疾病恶化、情绪或身体压力、过量盐和/或液体摄入有关。高血压危象最常发生在接受血液透析治疗的患者中。临床表现为脑部、心脏症状恶化，或较少见的眼部症状，以及急性左心室衰竭。

肾硬化症和慢性肾衰竭的加速发展也被认为是动脉高血压的并发症。近年来的人群研究表明，肾病患者的动脉压越高，肾小球滤过率的下降速度就越快。对这一现象原因的分析表明，与“健康”肾脏相比，“病态”肾脏对动脉压的轻微升高更加敏感。在肾脏疾病中，许多因素在高动脉压条件下会被激活。肾脏血流的自身调节功能受损，随后全身动脉压升高传递到肾小球毛细血管，并导致肾小球内高血压和高滤过——这是肾硬化症加速发展的最重要因素。

在伴有动脉高血压的肾脏疾病中，由于肾脏血液供应障碍和内皮功能障碍，导致血管活性激素（血管紧张素Ⅱ、内皮素、前列腺素、一氧化氮等）失调。这加剧了肾脏血液供应障碍，刺激细胞因子和生长因子（转化生长因子β、血小板生长因子和其他生物活性物质）的产生，并启动了间质纤维化和肾小球硬化的过程。

多中心对照研究已证实肾病患者肾衰竭的进展速度与动脉血压值有关，首先是 MDRD 研究。该研究中，对于患有各种肾脏疾病且蛋白尿超过 1 克/天的患者，其肾小球滤过率每年下降约 9 毫升/分钟，平均动脉血压为 107 毫米汞柱（约 140/90 毫米汞柱）；而在其他条件相同的情况下，对于平均动脉血压不超过 90 毫米汞柱（约 120/80 毫米汞柱）的患者，滤过率每年下降约 3 毫升/分钟。这意味着，需要采用体外血液净化方法治疗的终末期肾衰竭，在第一次病例中将在约 7-10 年后发展，而第二次病例则将在 20-30 年后发展。上述数据后来被其他研究证实，表明显著低于140/90 mmHg的血压水平对肾病患者的生存最为有利。这种方法构成了肾病患者“目标血压”概念的基础。

目前，国际专家组建议，为防止慢性肾病进展，必须将血压维持在130/80毫米汞柱以下。对于患有慢性肾衰竭和/或蛋白尿超过1克/天的患者，最佳血压不应超过125/75毫米汞柱。由于存在大量客观和主观因素，达到这一目标并非易事。同时，不建议将收缩压降至110毫米汞柱以下。

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