动脉高血压的治疗

与肾脏相关的动脉高血压的治疗有许多一般规定，原发性动脉高血压的治疗以此为基础，并保留其重要性：

• 限制盐和增加胆固醇的食物的饮食；
• 停止使用导致动脉高血压的药物；
• 减少多余的体重；
• 减少酒精消费；
• 增加体力活动；
• 戒烟。

严格限制钠摄入量对肾病患者尤为重要。肾动脉高压患者的每日食盐摄入量应限制在5克/天。鉴于现成食品（面包、香肠、罐头食品等）中钠含量较高，这实际上消除了烹饪中额外使用食盐的必要性。只有在持续使用噻嗪类和袢利尿剂的情况下，才允许适当增加食盐摄入量。

动脉高血压的治疗，或称抗高血压治疗，旨在达到“目标血压”。为此，本文探讨了降低动脉血压的速度、以主要肾脏疾病的病因治疗为背景的抗高血压治疗策略、最佳药物的选择以及抗高血压药物的联合应用等问题。

目前认为，高血压的单次最大降幅不应超过初始水平的25%，以免损害肾功能。

慢性肾脏疾病引起的动脉高血压的治疗需要结合抗高血压治疗和针对潜在疾病的病因治疗。肾脏疾病的病因治疗药物：糖皮质激素、环孢素、肝素、双嘧达莫、红细胞生成素α（例如促红细胞生成素）本身可能会影响血压，因此在与抗高血压药物联合使用时应考虑到这一点。

对于1期和2期肾动脉高压患者，如果使用糖皮质激素未产生明显的利尿和促钠排泄作用，则可能增加血压，这种情况通常见于初期钠潴留和血容量过高的患者。血压升高是使用大剂量糖皮质激素的禁忌症，除非是快速进展的肾小球肾炎。

同时使用 NSAIDs 与抗高血压药物可能会抵消后者的作用或显著降低其有效性。

在出现严重肾衰竭（SCF 低于 35 ml/分钟）的情况下，应谨慎使用肝素与抗高血压药物联合使用，因为存在发生低血压的风险。

抗高血压药物的选择以及选择最适合治疗肾动脉高血压的药物基于几个原则。药物应具有以下特点：

• 高效（阻断动脉高血压发展的关键机制；使心输出量和OPS正常化；对靶器官的保护作用）；
• 安全性（没有严重的副作用；主要效果的持续时间，没有“戒断综合症”）；
• 可靠性（无成瘾性，长期保持基本特性）；
• 与其他抗高血压药物结合并增强其作用的可能性。

抗高血压药物

目前，动脉高血压采用以下几类抗高血压药物治疗：

• 血管紧张素转换酶抑制剂；
• 血管紧张素 II 受体阻滞剂；
• 钙通道阻滞剂；
• β受体阻滞剂；
• 利尿剂；
• α受体阻滞剂。

中枢药物（甲基多巴、可乐定）有辅助作用，目前已很少使用。

在列出的药物组中，首选药物包括能够阻断血管紧张素Ⅱ的形成和作用的药物（分别为血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂）。这些药物符合抗高血压药物的所有要求，同时具有肾脏保护作用。

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血管紧张素转换酶抑制剂

这类药物阻断血管紧张素转换酶（ACE），ACE一方面将无活性的血管紧张素I转化为强效的血管收缩剂——血管紧张素II，另一方面又破坏组织血管扩张激素——激肽。因此，药物抑制该酶会阻断血管紧张素II在全身和器官中的合成，并促进激肽在循环和组织中的积累。临床上，这些作用表现为动脉压明显下降，这是基于全身和局部肾脏外周阻力的正常化；肾小球内血流动力学的纠正，这是基于出球肾小动脉（局部肾脏血管紧张素II的主要作用部位）的扩张。

近年来，ACE抑制剂的肾脏保护作用已通过减少导致硬化和纤维化过程的细胞因子的产生得到证实。

血管紧张素转换酶抑制剂

国际非专利名称	商品名称	剂量和给药频率
卡托普利	开博通	75-100毫克，分3次服用
依那普利	雷尼特克	5-10-20毫克，分1-2次服用
雷米普利	特里塔塞	2.5-5毫克，一次
培哚普利	普雷斯塔里姆	4-8毫克，一次
西拉普利	抑制碱	5毫克，一次
福辛普利	莫诺普利	10-20毫克，一次
喹那普利	Accupro	一次20-40毫克
群多普利	霍普顿	2-4毫克，一次
赖诺普利	迪罗通	10-40-80毫克，一次
贝那普利	洛汀新	10-20-40毫克，一次

根据从体内消除的时间，第一代ACE抑制剂可分为（卡托普利的半衰期小于2小时，血流动力学作用持续时间为4-5小时）。第二代ACE抑制剂的半衰期为11-14小时，血流动力学作用持续时间超过24小时。为了维持一天中最佳的血药浓度，卡托普利必须每天服用4次，而其他ACE抑制剂则必须服用1次（有时每天服用2次）。

所有血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂对肾脏的影响几乎相同。在初始肾功能正常的情况下，长期使用（数月、数年）可增加肾血流量，不改变或略微降低血清肌酐水平，同时升高SCF。对于初发和中度肾衰竭患者，根据肾衰竭程度调整药物的长期治疗对肾功能有益（血清肌酐水平降低，SCF升高，终末期肾衰竭的发生延迟）。

在严重肾衰竭（SCF <30 ml/min）患者中，应谨慎使用并持续监测。如果血清肌酐水平升高超过初始水平的30%，并且在使用ACE抑制剂治疗动脉高血压后出现高钾血症（超过5.5-6.0 mmol/l），且降低剂量后症状仍未缓解，则需要停药。

血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂具有纠正肾内血液动力学、降低肾内高血压和高滤过以及减轻蛋白尿严重程度的特性。

血管紧张素转换酶抑制剂发挥抗高血压和抗蛋白尿作用的必要条件被认为是严格限制饮食中的钠摄入量。食盐摄入量增加会导致药物抗高血压和抗蛋白尿作用的丧失。

服用 ACE 抑制剂时，有几个危险因素会导致肾功能持续下降：年老患者（必须减少 ACE 抑制剂的剂量）、严重的全身动脉粥样硬化、糖尿病和严重的心力衰竭。

使用血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂可能会出现并发症和副作用。肾脏疾病患者服用该药物时可能出现的危险并发症包括血清肌酐水平升高、SCF 下降以及高钾血症。服用该药物时肾脏氮排泄功能动态紊乱的根本原因是肾小球出球小动脉扩张，导致肾小球内压力和滤过率降低。通常，肾内血液动力学紊乱会在用药第一周内自行恢复。如果在开始治疗后 2-3 个月内肌酐水平升高至初始水平的 25-30%，则需要停药。

使用血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂时，常出现咳嗽和低血压。咳嗽可发生在治疗初期，也可在治疗后 20-24 个月内发生。咳嗽的机制与激肽和前列腺素的激活有关。出现咳嗽时停药的依据是患者生活质量显著下降。停药后，咳嗽会在几天内消失。更严重的并发症是低血压。充血性心力衰竭患者，尤其是老年人，发生低血压的风险更高。

血管紧张素转换酶抑制剂治疗中较为常见的并发症包括头痛和头晕。这些并发症通常无需停药。

在肾脏病学实践中，下列情况禁用 ACE 抑制剂：

• 双侧肾脏存在肾动脉狭窄；
• 单个肾脏（包括移植肾脏）存在肾动脉狭窄；
• 肾脏病理与严重心力衰竭相结合；
• 因长期使用利尿剂治疗而导致的严重慢性肾功能衰竭；
• 怀孕期间禁用，因为在妊娠中期和晚期使用会导致胎儿低血压、畸形和营养不良。

使用 ACE 抑制剂治疗上述肾脏疾病可能会因血肌酐升高、肾小球滤过率降低，甚至发生急性肾衰竭而变得复杂。

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血管紧张素 II 受体阻滞剂

血管紧张素II通过其与受体的相互作用对靶细胞产生作用，其中最重要的是1型和2型血管紧张素II受体。这些受体的功能截然相反：刺激1型受体会导致血压升高并导致肾衰竭，而刺激2型受体则会产生相反的作用。因此，药物阻断血管紧张素II受体可预先降低血压，并限制导致肾衰竭进展的因素的影响。

选择性血管紧张素II受体阻滞剂1型获批临床使用

国际非专利名称	商品名称	剂量和给药频率
厄贝沙坦	阿普罗维尔	75-300毫克，一次
缬沙坦	迪奥文	一次80-160毫克
氯沙坦	科扎尔	25-100毫克，一次
坎地沙坦	阿塔坎德	4-16毫克，一次
依普罗沙坦	特文滕	一次300-800毫克
替米沙坦	米卡迪斯，普赖托	20-80毫克，一次

血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）的所有临床和肾脏保护特性与血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂相似。这些药物能有效降低血压，纠正肾小球内血流动力学，改善肾脏血液供应，减少蛋白尿，并减缓肾衰竭的进展速度。为了达到ARB的疗效，低盐平衡也是必不可少的，这决定了含氯沙坦（50毫克）的Gizaar药物与12.5毫克氢氯噻嗪的联合释放。

与血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂不同，血管紧张素受体阻滞剂 (ARB) 的激肽不会在血液中积聚，从而将咳嗽排除在药物副作用之外。同时，由于与使用 ACE 抑制剂相同的原因，血清肌酐和钾水平也可能升高，因此医生应对这些并发症的策略与使用 ACE 抑制剂的策略并无不同。肾功能下降的风险人群和两组药物的禁忌症也并无差异。

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钙通道阻滞剂

钙通道阻滞剂的抗高血压作用机制与小动脉扩张和由于抑制Ca ²⁺离子进入细胞而导致升高的TPR降低以及与内皮素的血管收缩作用的阻滞有关。

根据现代分类，钙通道阻滞剂有三类：

• 苯烷基胺（维拉帕米）；
• 二氢吡啶类（硝苯地平）；
• 苯并噻嗪类（地尔硫卓）。

它们被称为原型药物，即第一代慢钙通道阻滞剂。这三组原型药物的抗高血压活性相当，即硝苯地平30-60毫克/天的剂量与维拉帕米240-480毫克/天的剂量以及地尔硫卓240-360毫克/天的剂量相当。

20世纪80年代出现了第二代钙通道阻滞剂，其主要优点是作用持续时间长、耐受性好、组织特异性强。

钙通道阻滞剂的商品名和剂量

国际非专利名称	商品名称	剂量和给药频率
硝苯地平	Corinfar，cordafen，adalat	30-40毫克，分3-4次服用
硝苯地平缓释片	阿达拉特-S	一次20-40毫克
非洛地平	波依定	5-10毫克，一次
氨氯地平	诺瓦斯克	5-10毫克，一次
维拉帕米	异搏定缓释片	一次240-480毫克
地尔硫卓	阿替卓缓释片	每日两次，每次180毫克

就抗高血压活性而言，钙通道阻滞剂是一类高效药物。与其他抗高血压药物相比，它们的优势在于其显著的抗硬化作用（这些药物不影响血清中的脂蛋白谱）和抗凝特性。这些特性使其成为治疗老年人的首选药物。

钙通道阻滞剂对肾功能有益：它们能增加肾血流量并促进排钠。维拉帕米和地尔硫卓可降低肾小球内高压，而硝苯地平则不影响肾小球内高压或导致肾小球内高压升高。因此，维拉帕米、地尔硫卓及其衍生物是此类药物中治疗肾动脉高压的首选药物。所有钙通道阻滞剂均具有肾脏保护作用，因为它们可减轻肾脏肥大、抑制代谢和系膜细胞增生，从而减缓肾衰竭的进展速度。

副作用通常与使用短效二氢吡啶类钙通道阻滞剂有关。这类药物的作用时间仅为4-6小时，半衰期为1.5至4-5小时。在短时间内，硝苯地平在血清中的浓度变化很大——从65-100到5-10 ng/ml。这种药代动力学特征，伴随药物在血液中的浓度“峰值”升高，会导致血压短时间下降和一系列神经体液反应（儿茶酚胺的释放、RAAS和其他“应激激素”的激活）。这些特征决定了服药时的主要副作用：心动过速、心律失常、伴有心绞痛加重的“盗血”综合征、面部潮红以及其他高儿茶酚胺血症症状，这些症状对心脏和肾脏功能均不利。在怀孕早期使用这些药物的安全性尚未确定。

缓释药物可在较长时间内保持血液中药物浓度恒定，因此没有上述副作用，可推荐用于治疗肾源性动脉高血压。

维拉帕米可能引起心动过缓、房室传导阻滞，在极少数情况下（大剂量使用时）还可能导致房室分离。此外，还可能出现便秘。低血压患者禁用钙通道阻滞剂。维拉帕米不应用于治疗房室传导障碍、病态窦房结综合征或严重心力衰竭。

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β受体阻滞剂

其抗高血压作用机制与心输出量减少、肾脏肾素分泌受到抑制、OPS减少以及节后交感神经纤维末梢释放去甲肾上腺素有关，导致流入心脏的静脉血量和循环血量减少。

β受体阻滞剂的商品名和剂量

国际非专利名称	商品名称	剂量和给药频率
普萘洛尔 纳多洛尔 奥普诺尔 吲哚洛尔 阿替洛尔	Anaprilin、Inderal、Obzidan 科加德 特拉齐科 维斯肯 Tenormin、阿替诺、prinorm	80-640毫克，分2-4次服用 80-320毫克，分2-4次服用 120-400毫克，分2-4次服用 10-60毫克，分3-4次服用 100-200毫克，分1-2次服用
美托洛尔 倍他洛尔 他林洛尔 卡维地洛 比索洛尔	倍他乐克，依吉洛克 洛伦 科达努姆 迪拉特伦德 康科	100-200毫克，分2-3次服用 5-20毫克，分1-2次服用 150-600毫克，分1-3次服用 25-100毫克，1-2次服用 2.5-10毫克，每日一次

β受体阻滞剂分为非选择性β受体阻滞剂（同时阻滞β1和β2肾上腺素受体）和心脏选择性β受体阻滞剂（主要阻滞β1肾上腺素受体）。部分β受体阻滞剂（例如氧烯洛尔、吲哚洛尔、醋丁洛尔、他林洛尔）具有拟交感神经活性，因此可用于治疗心力衰竭、心动过缓和支气管哮喘患者。

根据作用持续时间，β受体阻滞剂分为短效（普萘洛尔、氧烯洛尔、美托洛尔、醋丁洛尔）、中效（吲哚洛尔）和长效（阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔）。

该类药物的显著优点是其抗心绞痛活性、预防心肌梗塞发展的能力以及减少或减缓心肌肥大的发展。

该类药物不抑制肾脏血液供应，不会导致肾功能下降。长期使用SCF治疗，利尿和钠排泄功能可维持在初始水平。大剂量药物治疗会导致RAAS阻断，并可能出现高钾血症。

β受体阻滞剂治疗的副作用：

• 窦性心动过缓（心率低于每分钟50次）；
• 动脉低血压；
• 左心室衰竭恶化；
• 不同程度的房室传导阻滞；
• 支气管哮喘或其他慢性阻塞性肺病加重；
• 出现低血糖症，尤其是在患有不稳定型糖尿病的患者中；
• 间歇性跛行和雷诺氏综合征加剧；
• 高脂血症的发展；
• 在极少数情况下，会出现性功能障碍。

以下情况禁用β受体阻滞剂：

• 急性心力衰竭；
• 明显的窦性心动过缓；
• 病态窦房结综合征；
• II 度和 III 度房室传导阻滞；
• 支气管哮喘和严重支气管阻塞疾病。

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利尿剂

这类药物的作用是将钠和水从体内排出。所有利尿剂的作用本质都是阻止钠的重吸收，并在钠通过肾元时持续减少水的重吸收。

利钠剂的抗高血压作用是基于由于部分可交换钠丢失导致循环血量和心输出量减少，以及由于小动脉壁电解质成分改变（钠输出量）及其对升压性血管活性激素的敏感性降低导致的动脉压（OPS）下降。此外，在与抗高血压药物联合治疗时，利尿剂可以阻断主要抗高血压药物的钠潴留作用，增强抗高血压作用，同时允许略微扩大盐摄入量，使饮食更易于患者接受。

对于肾功能完整的患者的肾动脉高血压的治疗，最广泛使用的利尿剂是作用于远端小管的利尿剂：一组噻嗪类利尿剂 - 氢氯噻嗪（hypothiazide，adelfan-ezidrex）和噻嗪类利尿剂 - 吲达帕胺（arifon）。

动脉高血压的治疗可使用小剂量氢氯噻嗪（12.5-25毫克，每日一次）。该药物以原型经肾脏排泄。氢氯噻嗪具有降低SCF（干细胞因子）的特性，因此肾功能衰竭患者（血清肌酐水平超过210毫摩尔/升，SCF低于30毫升/分钟）禁用。

吲达帕胺因其亲脂性，选择性地在血管壁中积聚，且半衰期较长（18小时）。该药的抗高血压剂量为每日一次，每次2.5毫克。其抗高血压作用机制与刺激前列环素的产生，从而产生血管扩张作用有关，同时还与降低细胞内游离钙的含量有关，这降低了血管壁对升压胺作用的敏感性。当服用大剂量（每日高达40毫克吲达帕胺）时，该药会产生利尿作用。

对于肾功能受损并伴有糖尿病的患者，治疗肾动脉高血压时，可使用作用于亨利氏袢区域的利尿剂，即袢利尿剂。在袢利尿剂中，呋塞米（lasix）、依他尼酸（uregit）和布美他尼（burinex）是临床上最常用的药物。

呋塞米具有强效的利钠作用。使用呋塞米时，钠流失的同时，钾、镁和钙的排泄也会增加。该药的作用时间短（6小时），利尿作用呈剂量依赖性。该药能够增加SCF，因此适用于治疗肾衰竭患者。呋塞米的处方剂量为40-120毫克/天，可口服、肌肉注射或静脉注射，最高剂量可达250毫克/天。

在所有利尿剂的副作用中，低钾血症最为显著，服用噻嗪类利尿剂时更为明显。纠正低钾血症对于动脉高血压患者尤为重要，因为钾本身有助于降低血压。当血清钾低于3.5毫摩尔/升时，应加用含钾药物。其他副作用包括高血糖（噻嗪类利尿剂、呋塞米）、高尿酸血症（服用噻嗪类利尿剂时更为明显）、胃肠道功能障碍、勃起功能障碍。

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阿尔法阻滞剂

在这组抗高血压药物中，使用最广泛的是哌唑嗪，以及最近出现的新药多沙唑嗪（例如卡度拉）。

哌唑嗪是突触后α1肾上腺素能受体的选择性拮抗剂。该药的抗高血压作用与OPS直接降低相关。哌唑嗪可扩张静脉床，降低前负荷，因此可用于心力衰竭患者的联合治疗。

口服哌唑嗪的抗高血压作用在0.5-3小时后出现，并持续6-8小时。该药物的半衰期为3小时，通过胃肠道排泄，因此在肾功能衰竭的情况下无需调整剂量。哌唑嗪的初始治疗剂量为每天0.5-1毫克，在1-2周内剂量增加到每天3-20毫克（分2-3次服用）。该药的维持剂量为5-7.5毫克/天。哌唑嗪对肾功能有益：它增加肾血流量，提高肾小球滤过值。该药物具有降血脂作用，对电解质组成影响小。上述特性有助于在慢性肾功能衰竭中使用该药物。副作用包括体位性低血压，头晕，嗜睡，口干，阳痿。

多沙唑嗪（例如卡度拉）在结构上与哌唑嗪相似，但具有长期作用。该药物显着降低TPS，具有显着的抗动脉粥样硬化特性（降低总胆固醇，LDL和VLDL胆固醇水平，升高HDL胆固醇水平）。该药物对碳水化合物代谢没有负面影响。这些特性使多沙唑嗪成为治疗糖尿病患者动脉高血压的首选药物。多沙唑嗪与哌唑嗪一样，对肾功能有益，这决定了其在肾衰竭阶段的肾动脉高血压患者中的使用。服用该药物时，血药浓度在2-4小时后达到峰值；半衰期为16-22小时。该药物的治疗剂量为每天1次，每次1-16毫克。副作用包括头晕，恶心，头痛。

上述现代抗高血压药物是治疗肾动脉高血压最有效的药物。然而，单一疗法中每种药物仅能使一半的肾病患者动脉血压恢复正常。这种情况主要由肾动脉高血压发病机制的特殊性所致，该机制包含许多独立因素，这些因素决定了只有联合使用具有不同作用机制的抗高血压药物才有可能纠正该病。可以联合使用几种药物：例如，血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂、AT1 受体拮抗剂、β 受体阻滞剂与利尿剂；二氢吡啶类钙通道阻滞剂与 β 受体阻滞剂联合使用，等等。

对于肾功能正常的肾动脉高血压患者，可以联合使用两种抗高血压药物；如果血压控制无效，可以加用第三种药物增强治疗效果。对于肾功能减退的患者，联合使用三种甚至四种抗高血压药物才能取得真正的疗效。这些联合用药必须包含一种利尿剂，以建立低盐饮食方案，从而最大程度地发挥抗高血压药物的作用。

综上所述，需要指出的是，治疗肾脏疾病中的动脉高血压，可以抑制肾衰竭的进展，延长患者的透析前寿命，这已得到“循证医学”数据的证实。

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