淀粉样变性和肾损伤 - 症状

临床上最典型的系统性淀粉样变性是AA型和AL型，其病理过程累及多个器官，但常表现为单器官损害症状。AA型和AL型淀粉样变性在男性中的发病率是女性的1.8倍。继发性淀粉样变性发病早于原发性淀粉样变性（患者平均年龄分别约为40岁和65岁）。肾淀粉样变性AL的症状更加多样：除了AA型共有的众多临床表现外，还有AL型独有的体征（眶周紫癜、巨舌症和其他肌肉假性肥大）。另一方面，原发性淀粉样变性的个体化临床表现也可能出现在ATTR（多发性神经病、腕管综合征）和Abeta ₂ M-淀粉样变性（腕管综合征）中。

肾脏损害是AA型和AL型淀粉样变性的主要临床症状。AA型淀粉样变性几乎所有患者的肾脏都参与了病理过程；AL型淀粉样变性肾病的发生率也很高，接近80%。ATTR型淀粉样变性也会出现肾脏损害，然而，许多患有家族性淀粉样神经病变且形态学上具有淀粉样肾损害征象的患者并没有肾淀粉样变性的症状。

淀粉样变性患者的肾脏肉眼可见肿大、发白、表面光滑，皮质与髓质界限不清。约10%的病例可见肾脏萎缩，表面凹凸不平，这是由于皮质局部萎缩所致，推测可能与小动脉硬化和/或血管内淀粉样蛋白沉积导致的缺血性改变有关。

在AA和AL型肾淀粉样变性中，淀粉样蛋白主要位于肾小球内，但在10%的原发性淀粉样变性患者和相当一部分遗传性神经病患者中，沉积物仅位于肾小球外。在淀粉样肾病的早期，局灶性淀粉样蛋白沉积物位于肾小球极区的系膜内，但随着病情进展，它们沿着毛细血管束向周围扩散。在这种情况下，系膜细胞不会增生，肾小球基底膜保持完整。淀粉样蛋白的进行性积聚导致毛细血管壁不均匀浸润，首先沿着肾小球基底膜的内皮表面，后期进入上皮下空间，逐渐覆盖整个毛细血管束。随着淀粉样蛋白在肾小球中积聚，基底膜会发生变化，在大量淀粉样蛋白沉积的区域，基底膜会变得稀疏或完全缺失。在晚期病例中，由于淀粉样蛋白团块与肾小球基底膜之间的边界消失，肾小球的正常结构遭到破坏。在最终阶段，肾小球可能完全被淀粉样蛋白取代。

研究发现，当足细胞与上皮下淀粉样蛋白沉积物接触时，其带蒂突起会扩散，并在某些区域脱离基底膜并暴露在外。这些变化与蛋白尿的严重程度相关。足细胞在肾淀粉样变性的肾小球修复过程中也发挥着关键作用。在持续数年的修复期，足细胞逐渐恢复并开始合成基底膜物质，形成新的膜层，同时伴随蛋白尿减少和肾功能改善。

淀粉样蛋白也沉积在其他肾脏结构中：肾小管基底膜（主要是远端和亨利氏袢）、间质和血管壁。

肾淀粉样变性的症状通常表现为单纯性蛋白尿，其特点是大多数（80%）AA型患者病程呈持续进展，并依次经历以下几个阶段：蛋白尿、肾病、慢性肾衰竭。AL型淀粉样变性患者的病程分期不太明确。

肾淀粉样变性的特点包括罕见的血尿和白细胞尿（“少量”尿沉渣），以及动脉高血压。即使在慢性肾衰竭患者中，也只有20%的AA型淀粉样变性患者会出现动脉高血压，AL型淀粉样变性患者出现动脉高血压的几率更低。即使在慢性肾衰竭的发生发展过程中，肾病综合征和肾脏体积增大的症状仍然存在。

蛋白尿的量与肾脏淀粉样蛋白沉积的严重程度无关（如果主要为血管损伤，蛋白尿量可能很小），而取决于足细胞破坏的程度。在基底膜上充满淀粉样蛋白且缺乏上皮覆盖的区域，可检测到最多的蛋白质丢失。

淀粉样变性患者的肾功能与导致间质纤维化的肾小管间质损伤的严重程度相关。这些数据表明，淀粉样变性肾病和慢性肾衰竭的某些进展机制存在共性，这些机制均通过肾小管间质纤维化的发展而实现。动脉高血压会加重缺血引起的肾小球损伤，也可能促使淀粉样变性患者肾衰竭进展。

大多数患者在肾病综合征阶段才确诊肾淀粉样变性，33%甚至更晚，在慢性肾衰竭阶段才确诊。在极少数情况下，淀粉样肾病可表现为急性肾炎综合征和肉眼血尿，这进一步增加了诊断的复杂性。范康尼综合征和肾静脉血栓形成也曾被报道。

绝大多数AL型淀粉样变性患者和部分ATTR型淀粉样变性患者均出现心脏损害；AA型淀粉样变性患者无心脏损害的典型表现。由于心肌被淀粉样蛋白团块取代，导致限制性心肌病的发生。

临床上，患者可出现心脏扩大、心音低沉等症状，早期即可出现心力衰竭（22% 的患者在发病初期即出现），且进展迅速，近 50% 的患者因心律失常导致死亡。原发性 AL 淀粉样变性心力衰竭的特点是难以治疗。

AL型淀粉样变性的心律和传导障碍多种多样：心房颤动、室上性心动过速、室性早搏综合征、各种传导阻滞以及病态窦房结综合征。由于冠状动脉中淀粉样蛋白沉积，可能导致心肌梗死，6%的患者在尸检中可发现。瓣膜结构中的淀粉样蛋白沉积类似于瓣膜缺损的症状。

心脏淀粉样变性在心电图上的主要症状是QRS波群电压降低。有报道显示其心电图类型类似梗塞。

诊断淀粉样心肌病最有效的方法是超声心动图检查，其可诊断心室壁对称性增厚、心房扩张、瓣膜增厚伴血液反流、心包腔积液以及心肌舒张功能障碍的征象。对于心脏淀粉样变性的诊断，也可以使用焦磷酸盐标记的同位素锝进行心肌闪烁显像，但其并不优于超声心动图检查。

AL型淀粉样变性的一个重要预后显著症状是直立性动脉低血压，11%的患者在确诊时即已出现。该症状通常与自主神经系统损伤有关，严重病例会伴有晕厥。AA型淀粉样变性患者也会出现动脉低血压，但AA型淀粉样变性患者更常因肾上腺淀粉样蛋白沉积而导致肾上腺功能不全。

约50%的原发性淀粉样变性患者会累及呼吸系统，10-14%的继发性淀粉样变性患者则会受累于呼吸系统。大多数病例无症状或临床症状较少。AL淀粉样变性的早期症状之一可能是声音嘶哑或音色改变，这是由于淀粉样蛋白在声带沉积，而淀粉样蛋白沉积先于远端呼吸道出现。在肺部，淀粉样蛋白主要沉积于肺泡隔（导致呼吸困难和咳嗽）和血管壁。肺不张和肺浸润也有报道。影像学表现不具特异性；罕见病例因进行性呼吸衰竭而死亡。

70%的淀粉样变性病例会出现消化系统损害。25%的原发性AL淀粉样变性患者会出现食管淀粉样蛋白损害，主要表现为吞咽困难，这可能是该病的早期症状之一。

胃肠道损伤包括胃壁溃疡、穿孔，并可能伴有出血，以及胃幽门前梗阻或淀粉样物质沉积引起的机械性肠梗阻。以结肠损伤为主的患者，可能出现类似溃疡性结肠炎的临床症状。

AL型淀粉样变性常见的胃肠道表现是严重的运动性腹泻，并伴有继发性吸收不良，约占25%的患者。AL型淀粉样变性患者出现严重腹泻，除了淀粉样蛋白浸润肠壁（包括绒毛）外，其病因还包括自主神经功能障碍，约4-5%的患者会出现真正的吸收不良综合征。AA型淀粉样变性也可能出现严重腹泻，有时甚至会成为淀粉样变性的唯一临床表现。

几乎100%的AA和AL型淀粉样变性病例都会出现肝损伤，通常表现为肝脏肿大，γ-谷氨酰转肽酶和碱性磷酸酶升高3-4倍。严重的肝损伤，如明显的肝肿大和广泛的严重胆汁淤积体征，则较少见（15-25%的患者出现）；这在AL型淀粉样变性中更为常见。同时，尽管肝肿大明显，但肝功能通常保持正常。肝淀粉样变性的一种罕见体征是肝内门静脉高压，伴有明显的黄疸、胆汁淤积和肝功能衰竭，提示肝损伤已发展到晚期，有食管出血和肝昏迷的风险。一些家族性ALys淀粉样变性变体已被描述为出现严重的自发性肝内出血。

大多数患者因淀粉样病变而出现脾脏肿大，并常伴有肝脏肿大。脾脏肿大可能伴有功能性脾功能低下，从而导致血小板增多。脾脏淀粉样变性的罕见表现是脾脏自发性破裂。

17% 的 AL 型淀粉样变性患者以及不同类型的家族性淀粉样神经病（ATTR、AApoAl 等）患者会出现神经系统损伤，表现为周围神经病变和自主神经功能紊乱。所有类型淀粉样变性的神经病变临床表现几乎相同，因为它们是由类似的过程引起的，主要是神经髓鞘的退化，以及淀粉样蛋白沉积物对神经干的压迫，以及血管壁淀粉样蛋白沉积导致的缺血。

在大多数情况下，对称性远端神经病变会稳步进展。神经系统损伤初期，主要表现为感觉障碍，首先是疼痛和温度敏感，随后出现振动和位置敏感，最后出现运动障碍。神经病变的早期症状是感觉异常或疼痛性感觉减退（麻木）。下肢比上肢更容易受累。

自主神经功能障碍常常表现为直立性动脉低血压（见上文），有时还会出现昏厥、腹泻、膀胱功能障碍和阳痿。

20%的AL型淀粉样变性患者、大多数透析性淀粉样变性患者以及部分ATTR患者可出现腕管综合征，其病因是腕部韧带内沉积的淀粉样蛋白压迫正中神经。临床表现为手部I-III指剧烈疼痛和感觉异常，并伴有鱼际肌逐渐萎缩。透析性淀粉样变性腕管综合征的特点包括：该综合征主要发生在形成瘘管的手部；以及血液透析过程中疼痛加剧，这可能是由于瘘管诱发的窃血现象，导致正中神经缺血所致。

近40%的原发性淀粉样变性患者会出现皮肤病变，AA型淀粉样变性患者则较为罕见。其特征性表现多种多样，最常见的是眶旁出血（AL型淀粉样变性的特征性表现），即使轻微的张力也会出现。丘疹、斑块、结节和水疱性皮疹也有报道。常可见类似于硬皮病的皮肤硬结。AL型淀粉样变性的一种罕见皮肤病变类型是色素沉着障碍（从明显的强化到完全白化）、脱发和营养障碍。

肌肉骨骼系统损害是透析淀粉样变性患者的典型特征，罕见（5-10%）发生在AL型患者（不包括骨髓瘤的骨骼改变）中。AL型患者中淀粉样蛋白的组织沉积性质相似：淀粉样蛋白沉积于骨骼、关节软骨、滑膜、韧带和肌肉中。

在透析性淀粉样变性中，最常见的三联征是：肩周炎、腕管综合征以及手部屈肌腱鞘损伤，导致手指屈曲挛缩。此外，淀粉样蛋白沉积导致的囊性骨病变也是其特征性表现。腕骨和管状骨的头部出现淀粉样囊肿是其典型特征。随着时间的推移，这些沉积物会增大，导致病理性骨折。

透析淀粉样变性的常见症状也是破坏性脊柱关节病，这是由于椎间盘（主要发生在颈椎）的淀粉样病变引起的。

原发性淀粉样变性更常出现肌肉淀粉样蛋白沉积，表现为肌肉假性肥大或萎缩，导致运动障碍和肌肉疼痛。

巨舌症是AL型淀粉样变性的特征性症状，约20%的患者会出现该症状，常伴有其他横纹肌群的假性肥大，由肌肉中淀粉样蛋白的明显浸润引起。在严重病例中，巨舌症不仅会影响进食和说话，还会导致气道阻塞。AA型淀粉样变性不会出现巨舌症。

淀粉样变性的其他器官损害包括甲状腺损害，可发展为临床甲状腺功能减退症（AL型淀粉样变性）；肾上腺损害，可出现肾上腺功能不全症状（AA型淀粉样变性中更常见）；外分泌腺损害，可导致干燥综合征和淋巴结肿大。罕见情况下（AL型和ATTR型淀粉样变性中所述），可导致眼部损害。

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]