胆石症 - 发病机制

胆汁的成分

胆汁中的胆固醇以游离的非酯化形式存在。其浓度与血清胆固醇水平无关，仅受胆汁酸池及其分泌速率的影响较小。

胆汁磷脂不溶于水，包括卵磷脂（90%）、少量溶血卵磷脂（3%）和磷脂酰乙醇胺（1%）。磷脂在肠道内水解，不参与肠肝循环。胆汁酸调节磷脂的排泄并刺激其合成。胆汁酸胆汁酸包括三羟基胆酸和二羟基鹅去氧胆酸。它们与甘氨酸和牛磺酸结合，在肠道菌群的影响下分解为次级胆汁酸——脱氧胆酸和石胆酸。胆酸、鹅胆酸和脱氧胆酸会被吸收并进入肠肝循环（每日最多6-10次）。石胆酸吸收较差，因此在胆汁中的含量很少。胆汁酸池通常为2.5克，胆酸和鹅去氧胆酸的每日平均产量分别约为330毫克和280毫克。

胆汁酸合成的调节非常复杂，可能通过负反馈机制进行，该机制与从肠道进入肝脏的胆汁盐和胆固醇的量有关。胆汁酸的合成会因胆汁盐和胆固醇的摄入而受到抑制，而肠肝循环的中断则会增强胆汁酸的合成。

影响胆固醇结石形成的因素：

胆固醇结石的形成主要受三个因素的影响：肝胆汁中胆固醇的过饱和、胆固醇一水合物以晶体形式析出以及胆囊功能障碍。

肝胆汁成分的变化

胆汁中85-95%的成分为水。胆固醇不溶于水，通常溶于胆汁，由胆小管膜分泌，形成单层磷脂囊泡。肝胆汁中胆固醇未饱和，且含有足量的胆汁酸，囊泡溶解形成混合成分的脂质胶束。后者具有亲水性外表面和疏水性内表面，内表面含有胆固醇。磷脂包覆胶束壁后，胶束得以生长。这些混合胶束能够将胆固醇保持在热力学稳定的状态。这种状态的特征是胆固醇饱和指数较低，该指数由胆固醇、胆汁酸和磷脂的摩尔比计算得出。

当胆固醇饱和指数较高时（胆汁中胆固醇过饱和或胆汁酸浓度降低），胆固醇无法以混合胶束的形式运输。过量的胆固醇则通过磷脂囊泡运输，而磷脂囊泡不稳定且容易聚集。在这种情况下，会形成大的多层囊泡，胆固醇一水合物晶体会从中沉淀出来。

气泡聚集融合的过程及其影响因素以及胆固醇结晶的机制尚不清楚。胆结石形成的必要条件——胆汁中胆固醇过饱和——并非发病机制的唯一环节，这一事实凸显了这些过程的重要性。即使没有胆固醇结石，胆汁中也常常存在胆固醇过饱和的情况。

然而，在西方国家，几乎所有胆结石患者都存在胆汁胆固醇过饱和的情况，这是由于胆固醇/胆汁酸比率升高所致。大多数患者的主要症状是肝脏胆汁酸分泌减少，这是由于胆汁酸总量减少所致。胆汁酸的肠肝循环增强会抑制胆汁酸的合成。

熊去氧胆酸不仅能降低胆汁中胆固醇的饱和度，还能增加沉淀时间，可用于预防胆结石病的复发。

胆红素位于胆固醇结石的中心，这让我们想到胆囊中的胆固醇晶体沉积在蛋白质-色素复合物上的可能性。

胆固醇沉淀

胆固醇一水合物晶体从多层囊泡中析出是胆结石形成的关键环节。胆汁激活或抑制沉淀的能力比其胆固醇过饱和程度起着更重要的作用。胆结石患者沉淀所需的时间（沉淀时间）明显短于无胆结石患者，多发性胆结石患者的沉淀时间短于单发性胆结石患者。导致胆固醇沉淀的因素相互作用复杂。致石性胆汁中蛋白质浓度升高。

加速沉淀的蛋白质（促成核剂）包括胆囊粘蛋白、N-氨基肽酶、酸性 ot1-糖蛋白、免疫球蛋白和磷脂酶 C。阿司匹林可减少胆囊粘液的产生，因此它与其他非甾体抗炎药一样，可抑制胆结石的形成。

减缓沉淀的因素（抑制剂）包括载脂蛋白AI和A2以及分子量为120 kDa的糖蛋白。pH值和钙离子浓度相互作用在体内结石形成中的作用仍有待确定。

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