持续性乳溢-闭经综合征的原因和发病机制

病理性高催乳素血症的成因多种多样。据推测，持续性溢乳-闭经综合征是由下丘脑-垂体系统原发性损伤引起的，其基础是催乳素分泌的强直性多巴胺能抑制控制被破坏。

原发性下丘脑起源理论认为，下丘脑对催乳素分泌的抑制作用减弱或消失，首先导致催乳素细胞增生，进而形成垂体催乳素瘤。增生或微催乳素瘤有可能持续存在，而不会转化为疾病的后续阶段（即转化为大催乳素瘤 - 延伸到鞍区以外的肿瘤）。目前，主要的假设是原发性垂体器质性病变（腺瘤），常规方法在早期无法检测到。这种腺瘤是单克隆的，是自发性或诱发突变的结果；释放激素、多种生长因子（转化生长因子-α、成纤维细胞生长因子等）以及调节影响之间的不平衡可以促进肿瘤生长。在这种情况下，过量的催乳素会导致结节漏斗系统的神经元产生过量的多巴胺。

由于持续性溢乳-闭经综合征常常在慢性颅内高压的背景下发展，并且许多患者有颅内异位症的迹象，因此不能排除神经感染或颅脑创伤（包括围生期）作为下丘脑结构劣化的原因的作用。

情绪因素在持续性溢乳-闭经综合征形成中的作用正在研究中。负面情绪，尤其是在青春期，可能导致应激性高泌乳素血症和无排卵。

虽然曾有姐妹发生溢乳症的个别案例，但尚无令人信服的证据支持存在遗传倾向。

除了持续性溢乳-闭经综合征这一独立疾病外，高催乳素血症还可能继发于各种内分泌和非内分泌疾病，而本例中的性腺功能低下则具有混合性，不仅由高催乳素血症引起，还可能由伴随疾病引起。下丘脑的器质性病变（黄瘤病、结节病、组织细胞增生症X、激素失活肿瘤等）可能是结节漏斗神经元多巴胺合成或释放受损的原因。任何干扰多巴胺沿轴突向门脉血管转运或干扰其沿毛细血管转运的过程都会导致高催乳素血症。肿瘤压迫垂体柄、该区域的炎症过程、垂体柄横断等都是导致高催乳素血症的病因。

部分患者有空鞍综合征或其区域有囊肿。空鞍综合征和垂体微腺瘤可能同时存在。

在伴有性类固醇分泌过多（Stein-Leventhal 综合征、先天性肾上腺皮质功能障碍）、原发性甲状腺功能减退症、服用各种药物、反射影响（使用宫内避孕药、烧伤和胸部损伤）、慢性肾功能不全和肝功能不全的情况下，可观察到高催乳素血症的继发症状。直到最近，人们还认为催乳素只在脑垂体中合成。然而，免疫组织化学研究方法表明，催乳素存在于恶性肿瘤、肠粘膜、子宫内膜、蜕膜、颗粒细胞、近端肾小管、前列腺和肾上腺的组织中。据推测，垂体外催乳素可以作为细胞因子发挥作用，它的旁分泌和自分泌作用对于确保生物体的重要功能的重要性不亚于已充分研究的内分泌作用。

已证实子宫内膜蜕膜细胞能产生催乳素，其化学、免疫学和生物学特性与垂体相同。催乳素的局部合成始于蜕膜化过程的启动，在受精卵着床后增加，在妊娠20-25周达到峰值，并在临产前下降。促蜕膜分泌的主要刺激因素是孕酮，而垂体催乳素的经典调节因子——多巴胺、血管活性肠肽（VIP）、促甲状腺激素释放激素（THR）——在本例中不起作用。

几乎所有分子形式的催乳素都存在于羊水中，其合成来源是蜕膜组织。据推测，蜕膜催乳素可以防止着床过程中的囊胚排斥，抑制妊娠期间的子宫收缩，促进胎儿免疫系统的发育和表面活性物质的形成，并参与渗透调节。

子宫肌层细胞产生催乳素的意义尚不清楚。尤其值得注意的是，孕酮对子宫肌层细胞的催乳素分泌活性有抑制作用。

催乳素存在于人类和许多哺乳动物的乳汁中。这种激素在乳腺分泌物中的积累，既源于其从肺泡细胞周围毛细血管的运输，也源于其局部合成。目前，尚未发现循环中催乳素水平与乳腺癌发病率之间存在令人信服的相关性，但局部产生催乳素并不能完全排除其在乳腺癌发展中的作用，或者反过来说，在抑制乳腺癌发展中的作用。

即使在垂体切除术后，脑脊液中仍能检测到催乳素的存在，这表明脑部神经元可能产生催乳素。据推测，催乳素在脑内发挥多种功能，包括维持脑脊液成分的稳定性、对星形胶质细胞产生有丝分裂作用、控制各种释放因子和抑制因子的产生、调节睡眠和觉醒周期的变化以及改变饮食行为。

催乳素由皮肤及其相关的外分泌腺产生；结缔组织成纤维细胞是局部合成催乳素的潜在来源。因此，研究人员认为催乳素可以调节汗液和泪液中的盐浓度，刺激上皮细胞增殖，并促进毛发生长。

已证实人类胸腺细胞和淋巴细胞能够合成和分泌催乳素。几乎所有免疫功能正常的细胞都表达催乳素受体。高催乳素血症常伴有系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、自身免疫性甲状腺炎、弥漫性毒性甲状腺肿和多发性硬化症等自身免疫性疾病。大多数急性髓性白血病患者的激素水平也会超过正常值。这些数据表明催乳素具有免疫调节剂的作用。

高催乳素血症可能由垂体外因素引起，常见于多种肿瘤疾病，包括直肠癌、舌癌、宫颈癌和肺癌。

慢性高催乳素血症会扰乱促性腺激素的周期性释放，降低LH分泌“峰值”的频率和幅度，抑制促性腺激素对性腺的作用，从而导致性腺功能低下综合征的形成。溢乳是常见症状，但并非必然出现。

病理解剖。尽管大量数据表明，在鞍区放射学上完整或轻微、解释不明确的病变中广泛存在微腺瘤，但一些研究人员承认，存在所谓的特发性功能性高催乳素血症，其由下丘脑刺激引起的催乳素细胞增生引起。在患有持续性溢乳-闭经综合征的患者中，切除的腺垂体中常观察到未形成微腺瘤的催乳素细胞增生。已知有产后腺垂体淋巴细胞浸润的病例，导致持续性溢乳-闭经综合征的发生。就其机制而言，该综合征可能存在多种不同的发展形式。

光学显微镜下，大多数泌乳素瘤由均匀的椭圆形或多边形细胞组成，具有较大的椭圆形细胞核和凸起的核仁。常规染色方法（包括苏木精和伊红染色）显示泌乳素瘤常呈疏色性。免疫组化检查显示泌乳素阳性。部分病例中，肿瘤细胞对促性腺激素（STH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）和促黄体生成素（LH）抗血清呈阳性（血清中这些激素的水平正常）。根据电子显微镜研究，泌乳素瘤可分为两种亚型：最典型的亚型为颗粒状，颗粒直径为100至300纳米，罕见颗粒状，颗粒直径可达600纳米。内质网和高尔基复合体发育良好。钙质内含物（微钙质结石）的存在通常有助于明确诊断，因为这些成分在其他类型的腺瘤中极为罕见。

真性嫌色细胞腺瘤（激素失活性垂体肿瘤）可能伴有持续性溢乳-闭经综合征，这是由于腺瘤周围的催乳细胞分泌过多催乳素所致。有时，下丘脑和垂体疾病，尤其是肢端肥大症和伊森科-库欣病，会观察到高催乳素血症。在这种情况下，通常会检测到由两种细胞组成的腺瘤，或能够分泌多种激素的多能性腺瘤。较少见的是，会检测到两种或两种以上不同细胞类型的腺瘤共存，或者催乳素分泌过多的来源是腺垂体周围的组织。

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]