原发性甲状腺功能减退症

原发性甲状腺功能减退症是由于先天性或后天性甲状腺功能障碍而导致的甲状腺功能减退症。

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原发性甲状腺功能减退症的流行病学

最常见的甲状腺功能减退症类型（约占所有甲状腺功能减退症病例的95％）。临床表现的原发性甲状腺功能减退症在人群中的患病率为0.2-2％，原发性亚临床甲状腺功能减退症的发生率在女性中达到10％，在男性中达到3％。先天性原发性甲状腺功能减退症的发病率为1：4000-5000个新生儿。

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原发性甲状腺功能减退症的病因

原发性甲状腺功能减退症最常见的病因是自身免疫性甲状腺炎，较少见的是甲状腺毒症综合征治疗的结果，尽管弥漫性毒性甲状腺肿也可能是甲状腺功能减退症的自发结果。先天性甲状腺功能减退症最常见的病因是甲状腺发育不全和发育不良，以及伴有甲状腺激素生物合成障碍的先天性酶病。

如果碘缺乏程度极度严重（长期碘摄入量低于25微克/天），可能会出现碘缺乏性甲状腺功能减退症。许多药物和化学物质（丙硫氧嘧啶、硫氰酸盐、高氯酸钾、碳酸锂）都会损害甲状腺功能。在这种情况下，胺碘酮引起的甲状腺功能减退症通常是暂时性的。在极少数情况下，原发性甲状腺功能减退症是由于甲状腺组织被病理过程所取代所致，例如结节病、胱氨酸病、淀粉样变性、里德尔甲状腺炎。先天性甲状腺功能减退症也可能是暂时性的。其发病原因多种多样，包括早产、宫内感染、抗甲状腺球蛋白和甲状腺过氧化物酶抗体经胎盘转移以及母亲服用抗甲状腺药物。

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原发性甲状腺功能减退症的发病机制

甲状腺功能减退症的特征是代谢过程速度减慢，表现为耗氧量显著减少、氧化还原反应减慢以及基础代谢率下降。合成和分解代谢过程受到抑制。严重甲状腺功能减退症的普遍症状是粘液性水肿（粘液性水肿），最常见于结缔组织结构。糖胺聚糖（蛋白质分解后亲水性增强的产物）的积聚会导致血管外液体和钠潴留。在钠潴留的发病机制中，血管加压素过量和利钠激素缺乏起着一定作用。

儿童时期甲状腺激素缺乏会抑制身体和智力发育，严重时可导致甲状腺功能减退性侏儒症和克汀病。

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原发性甲状腺功能减退症的症状

甲状腺功能减退症的临床表现包括：

• 低体温代谢综合征：肥胖、体温降低、甘油三酯和低密度脂蛋白（LDL）水平升高。甲状腺功能减退症患者即使体重轻度超标，食欲也会下降，加之抑郁，导致体重无法显著增加。脂质代谢受损会导致脂质合成和降解减慢，尤其以降解减慢为主，最终导致动脉粥样硬化进展加速；
• 甲状腺功能减退性皮肤病和外胚层疾病综合征：面部和四肢粘液性水肿、眶周水肿、皮肤黄染（高胡萝卜素血症引起）、眉毛和头部侧面毛发变脆脱落，可能出现斑秃和秃发。由于面部特征粗糙，此类患者有时与肢端肥大症患者相似；
• 感觉器官损伤综合症、鼻呼吸困难（由于鼻粘膜肿胀）、听力障碍（由于耳道和中耳肿胀）、声音嘶哑（由于声带肿胀和增厚）、夜视障碍；
• 中枢和周围神经系统损害综合征：嗜睡、嗜睡、记忆力减退、思维迟缓、肌肉疼痛、感觉异常、腱反射减弱、多发性神经病。可能出现抑郁症、谵妄（粘液性水肿性谵妄），罕见情况下出现典型的惊恐发作（伴有心动过速发作）。
• 心血管损伤综合征（“粘液性水肿性心脏”）：心力衰竭的体征，心电图特征性改变（心动过缓、QRS波群电压降低、T波负向），肌酸激酶（CPK）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和乳酸脱氢酶（LDH）水平升高。此外，动脉高血压，胸腔、心包和腹腔积液也是其特征性表现。可能存在非典型的心血管损伤类型（伴有动脉高血压，不伴心动过缓；伴有心动过速并伴有循环衰竭）；
• 消化系统损害综合征：肝肿大，胆道运动障碍，结肠运动受损，便秘倾向，食欲下降，胃粘膜萎缩;
• 贫血综合征：正色素正细胞性贫血，或低色素缺铁性贫血，或大细胞性维生素B12缺乏性贫血。此外，甲状腺功能减退症特有的血小板谱系损害导致血小板聚集性降低，加之血浆因子VIII和IX水平降低，以及毛细血管脆性增加，加剧了出血；
• 高催乳素血症性性腺功能低下综合征：月经稀发或闭经、溢乳、继发性多囊卵巢综合征。该综合征是由于低甲状腺素血症时下丘脑TRH分泌过多，导致腺垂体不仅释放TSH，还释放催乳素；
• 阻塞性低氧血症综合征：睡眠呼吸暂停综合征（由于粘膜粘液水肿浸润和呼吸中枢敏感性降低），粘液水肿对呼吸肌的损害，由于肺泡通气不足导致呼吸量减少（导致高碳酸血症直至甲状腺功能减退性昏迷的发展）。

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甲状腺功能减退或粘液性水肿昏迷

这是甲状腺功能减退症的一种危险并发症。其病因是缺乏替代治疗或治疗不足。受凉、感染、中毒、失血、严重并发症以及服用镇静剂均可能诱发甲状腺功能减退性昏迷。

甲状腺功能减退性昏迷的症状包括低体温、心动过缓、低血压、高碳酸血症、面部及四肢黏液性水肿，以及中枢神经系统损伤症状（意识模糊、嗜睡、昏睡，甚至可能出现尿潴留或肠梗阻）。心包积液导致的心包填塞可能是直接死亡原因。

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原发性甲状腺功能减退症的分类

原发性甲状腺功能减退症根据病因进行分类。有

由于甲状腺组织破坏或缺乏功能活动而导致的原发性甲状腺功能减退症：

• 慢性自身免疫性甲状腺炎；
• 手术切除甲状腺；
• 放射性碘治疗引起的甲状腺功能减退症；
• 亚急性、产后和无痛性甲状腺炎中的暂时性甲状腺功能减退症；
• 浸润性和感染性疾病中的甲状腺功能减退症；
• 甲状腺发育不全和发育不良；

由于甲状腺激素合成受损引起的原发性甲状腺功能减退症：

• 甲状腺激素生物合成的先天性缺陷；
• 严重碘缺乏或过量；
• 药用和毒性作用（抗甲状腺药物、高氯酸锂等）。

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诊断

原发性甲状腺功能减退症的诊断包括甲状腺功能减退症的确诊、损害程度的判断和原发性甲状腺功能减退症的病因。

甲状腺功能减退的诊断和损伤程度的确定：_使用高灵敏度方法评估 TSH 和游离 T4 水平。

原发性甲状腺功能减退症的特征是促甲状腺激素（TSH）水平升高，游离甲状腺素（T4）水平降低_。总T4（即蛋白结合型和游离型生物活性激素）水平的测定诊断价值较低，因为总T4水平很大程度上取决于与其结合的转运蛋白的浓度。

确定 T3 水平_也是不合适的，因为在甲状腺功能减退症中，伴随着 TSH 水平升高和 T4 降低，_由于T4向更活跃的激素 T3的外周转化的补偿性加速，可以确定正常或甚至略微升高的 T3_水平。

原发性甲状腺功能减退症的病因阐明：

• 甲状腺超声检查；
• 甲状腺闪烁显像；
• 甲状腺穿刺活检（如有指示）；
• 测定甲状腺过氧化物酶抗体（如果怀疑患有自身免疫性甲状腺炎）。

鉴别诊断

原发性甲状腺功能减退症首先要与继发性和三发性甲状腺功能减退症相鉴别。鉴别诊断中，TSH 和 T4 水平的测定起着关键作用_。对于 TSH 水平正常或略微升高的患者，可以进行 TRH 检测，以区分原发性甲状腺功能减退症（TRH 治疗后 TSH 水平升高）与继发性和三发性甲状腺功能减退症（TRH 治疗后 TSH 水平降低或延迟）。

CT 和 MRI 可以检测患有继发性或三发性甲状腺功能减退症患者的垂体和下丘脑的变化（通常是肿瘤）。

对于患有严重躯体疾病的患者，原发性甲状腺功能减退症应与甲状腺功能正常病态综合征相鉴别，后者的特征是T3水平下降_，有时T4_和TSH水平也会下降。这些变化通常被认为是适应性变化，旨在在患者全身状况不佳的情况下保存能量并防止体内蛋白质分解代谢。即使TSH和甲状腺激素水平下降，甲状腺功能正常病态综合征患者也不宜进行甲状腺激素替代疗法。

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原发性甲状腺功能减退症的治疗

甲状腺功能减退症的治疗目标是使病情完全恢复正常：疾病症状消失，并将促甲状腺激素 (TSH) 水平维持在正常范围内（0.4-4 mIU/l）。对于大多数原发性甲状腺功能减退症患者，可通过处方剂量为 1.6-1.8 mcg/kg 体重的 T4 来实现_。由于新生儿和儿童甲状腺激素代谢加快，其对甲状腺素的需求显著增加。

原发性甲状腺功能减退症的替代疗法通常需要终生进行。

对于55岁以下且无心血管疾病的患者，T _{4 的}处方剂量为1.6-1.8微克/公斤体重。对于肥胖患者，T ₄的剂量应根据患者的“理想”体重计算。治疗以全剂量开始。

_{55岁以上患者和患有心血管疾病的患者服用T4药物时}，副作用风险较高_。因此，建议每日服用12.5-25微克T4，并缓慢增加剂量直至TSH水平恢复正常（平均所需剂量为0.9微克/公斤体重）。如果老年患者的甲状腺功能减退无法得到完全恢复，TSH水平可以保持在10微国际单位/升以内。

妊娠期间应特别注意甲状腺功能减退症的补偿。在此期间，T4 的需求平均_{增加45-50%，因此需要适当调整药物剂量。分娩后应立即将剂量降至标准剂量。}

考虑到新生儿大脑对甲状腺激素缺乏的高度敏感性，这会导致智力不可逆转的下降，因此必须尽一切努力_从出生第一天起就开始治疗先天性甲状腺功能减退症 T4。

在绝大多数情况下，左甲状腺素钠单一疗法是有效的。

合成甲状腺素左旋异构体Bagotirox可刺激组织生长发育，增加组织需氧量，促进蛋白质、脂肪和碳水化合物代谢，增强心血管和中枢神经系统的功能活性。治疗效果在7-12天后即可观察到，且停药后疗效仍持续。弥漫性甲状腺肿在3-6个月内减轻或消失。Bagotirox片剂50、100和150微克采用专有的Flexidose技术生产，该技术可实现12.5微克的“剂量步进”。

55岁以下且无心血管疾病的患者处方如下：

• 左甲状腺素钠每日1次，早晨空腹口服1.6-1.8 mg/kg，长期服用（绝大多数情况下为终生服用）。

女性的起始剂量大约为 75-100 微克/天，男性的起始剂量大约为 100-150 微克/天。

适用于 55 岁以上和/或患有心血管疾病的患者。

• 左甲状腺素钠每日早晨空腹口服12.5-25 mcg，长期服用（每2个月剂量增加25 mcg/天，直至血液中的TSH水平恢复正常或达到目标剂量0.9 mcg/kg/天）。

如果出现心血管疾病的症状或症状恶化，则必须与心脏病专家一起调整治疗方案。

如果老年患者的甲状腺功能减退不能得到完美的补偿，TTT水平可能保持在10 mIU/L以内。

检测到原发性甲状腺功能减退症后，立即为新生儿开出以下处方：

• 左甲状腺素钠每天早晨空腹口服10-15 mcg/kg，长期服用。

儿童需服用以下药物：

• 左甲状腺素钠每日一次，早晨空腹口服2 mcg/kg（必要时可更多），终生服用。

随着年龄的增长，每公斤体重所需的左甲状腺素剂量会减少。

年龄	每日剂量，T4，微克	基于体重的甲状腺素剂量，mcg/kg
1-6个月	25-50	10-15
6-12个月	50-75	6-8
1-5年	75-100	5-6
6-12岁	100-150	4-5
超过12年	100-200	2-3

甲状腺功能减退性昏迷

甲状腺功能减退性昏迷的治疗成功与否，主要取决于治疗的及时性。患者应立即住院治疗。

综合治疗包括：

• 给予足量的甲状腺激素，
• 使用糖皮质激素
• 对抗低通气和高碳酸血症；
• 治疗导致昏迷的疾病

昏迷的治疗始于糖皮质激素的给药；对于昏迷患者，很难排除施密特综合征的存在，也很难对原发性甲状腺功能减退症和继发性甲状腺功能减退症进行鉴别诊断。当甲状腺功能减退症合并肾上腺功能不全时，单独使用甲状腺激素可能会引发肾上腺功能不全危象。

氢化可的松静脉注射，每次50-100毫克，每日1-3次（最大剂量为200毫克/天），直至稳定。

左甲状腺素钠100～500mcg（1小时内服用），之后100mcg/日，直至病情好转，可转为长期/终身按常用剂量口服该药（无注射药物时，可将左甲状腺素钠片碾碎后通过胃管给药）。

+

• 5%葡萄糖溶液，静脉滴注1000毫升/天，直至病情稳定或
• 氯化钠。0.9％溶液静脉滴注，每日最多1000毫升，直至病情稳定。

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原发性甲状腺功能减退症治疗效果评估

治疗效果通过监测TSH水平进行评估，TSH水平应在正常范围内（0.4- -4）。近期有报道称，最佳TSH水平为0.5-1.5 mIU/L，大多数健康人群均处于此水平。在给予左甲状腺素钠全量替代剂量后，应在2-3个月后评估治疗的有效性。如果TSH水平正常，建议4-6个月后复查一次，因为甲状腺功能恢复正常后左甲状腺素钠的清除率可能会增加，从而需要增加药物剂量。此后，应每年测定一次TIT水平。

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原发性甲状腺功能减退症治疗的并发症和副作用

左甲状腺素钠过量会导致亚临床甲状腺毒症，这很危险，主要因为两种并发症 - 心肌营养不良伴随心房颤动和骨质减少综合征。

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错误和不合理的任命

甲状腺功能减退症诊断较晚、治疗不充分，会引起严重的并发症；左甲状腺素钠剂量不足，会因血脂异常而增加罹患冠心病的风险，并可能导致年轻女性出现生殖功能障碍和抑郁症。

左甲状腺素钠用于治疗威尔逊综合征（存在甲状腺功能减退的临床症状，但甲状腺功能实验室指标正常）是没有道理的。甲状腺功能减退的症状并不具有特异性，通常可能是由其他原因引起的，例如女性更年期性腺功能减退。对于绝大多数此类患者，左甲状腺素钠治疗无效，有时观察到的病情改善也只是短暂的，这可以用“安慰剂效应”来解释。

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预报

绝大多数甲状腺功能减退症病例预后良好。预后取决于甲状腺功能减退症的持续时间（长期甲状腺功能减退症会加速动脉粥样硬化的进展，从而导致心血管疾病对患者预后产生重要影响）、治疗的充分性以及并发症（主要是甲状腺功能减退性昏迷）的发生。即使早期治疗，甲状腺功能减退性昏迷的死亡率也高达50%。