成人炎症性肠病

炎症性肠病，包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎，是具有缓解期的复发性疾病，其特征是胃肠道各个部位的慢性炎症，导致腹泻和腹痛。

炎症是胃肠道黏膜细胞介导免疫反应的结果。确切病因尚不清楚；一些研究表明，在具有多因素遗传易感性（可能存在上皮屏障和黏膜免疫防御功能受损）的患者中，正常肠道菌群会触发免疫反应。目前尚无明确的环境、饮食或感染性病因。免疫反应涉及炎症介质的释放，包括细胞因子、白细胞介素和肿瘤坏死因子 (TNF)。

虽然克罗恩病和溃疡性结肠炎的症状相似，但在大多数情况下可以区分。约10%的结肠炎病例被认为是非特异性的。“结肠炎”一词仅适用于结肠的炎症性疾病（例如溃疡性、肉芽肿性、缺血性、放射性、感染性）。“痉挛性（黏液性）结肠炎”一词有时会被误用，因为它指的不是炎症性肠道疾病，而是功能性肠道疾病。

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炎症性肠病的流行病学

炎症性肠病影响所有年龄段的人群，但通常在30岁之前发病，发病高峰在14至24岁之间。溃疡性结肠炎可能在50至70岁之间出现第二个发病高峰，但发病率较低；然而，这个较晚的发病高峰可能包括一些缺血性结肠炎病例。

成人炎症性肠病在北欧和盎格鲁-撒克逊血统人群中最为常见，犹太人的发病率则高出数倍。中欧和南欧的炎症性肠病发病率较低，南美、亚洲和非洲的发病率也较低。然而，居住在北美的黑人和西班牙裔人群的发病率较高。男女发病率相同。炎症性肠病患者的第一代亲属罹患该病的风险增加4至20倍；罹患该病的绝对风险可能超过7%。克罗恩病的家族史远多于溃疡性结肠炎。

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什么原因导致成人炎症性肠病？

已经发现一种特定的基因突变，它决定了罹患克罗恩氏病（但不是溃疡性结肠炎）的高风险。

吸烟可能会加剧或加重克罗恩病，但可以降低溃疡性结肠炎的风险。非甾体类抗炎药 (NSAID) 可能会加重炎症性肠病。

炎症性肠病的症状

克罗恩病和溃疡性结肠炎会影响肠道以外的器官。与局限于小肠的克罗恩病相比，溃疡性结肠炎和克罗恩病结肠炎的大多数肠外表现更为常见。炎症性肠病的肠外症状分为三类：

1. 通常与炎症性肠病发作同时发生（即病情反复发作）的疾病。这些疾病包括外周关节炎、巩膜外层炎、口疮性口炎、结节性红斑和坏疽性脓皮病。关节炎通常呈游走性、短暂性，且累及大关节。超过三分之一的炎症性肠病住院患者会同时出现一种或多种此类并发症。
2. 可能继发于炎症性肠病，但独立于炎症性肠病发作而发生的疾病。这些疾病包括强直性脊柱炎、骶髂关节炎、葡萄膜炎和原发性硬化性胆管炎。强直性脊柱炎在患有炎症性肠病和HLA-B27抗原的患者中更为常见。大多数脊柱或骶髂关节疾病患者均伴有葡萄膜炎的特征，反之亦然。原发性硬化性胆管炎是胆道癌的危险因素，即使在结肠切除术后20年也可能发生。3%至5%的患者患有肝病（例如脂肪肝、自身免疫性肝炎、胆管周围炎和肝硬化），但肝功能检查结果轻度异常的情况更为常见。其中一些疾病（例如原发性硬化性胆管炎）可能先于炎症性肠病出现，如果确诊，应评估炎症性肠病进展的可能性。
3. 肠道破坏性改变引起的疾病，主要见于严重的小肠克罗恩病。回肠大面积切除可能导致吸收不良，并引起维生素B ₁₂和矿物质缺乏，从而引发贫血、低钙血症、低镁血症、凝血功能障碍、骨质脱矿，以及儿童生长发育迟缓。其他疾病包括因草酸盐吸收过度引起的肾结石、因输尿管受压引起的输尿管积水和肾积水、炎症性肠病、因回肠胆汁盐重吸收功能受损引起的胆结石，以及因长期化脓性炎症过程引起的淀粉样变性。

由于各种因素，这三组人都可能患上血栓栓塞性疾病。

炎症性肠病的治疗

有几类药物可有效治疗炎症性肠病。本文将针对每种疾病详细讨论这些药物的选择和使用方法。

5-氨基水杨酸

（5-ASA，美沙拉嗪）。5-ASA 可抑制前列腺素和白三烯的产生，并对炎症级联反应产生其他有益作用。由于 5-ASA 仅在肠腔内起作用，并在近端小肠快速吸收，因此在口服时创造延迟吸收的条件时必须考虑到这一点。柳氮磺吡啶是此类药物的原研药，它能延缓 5-ASA 与磺胺吡啶磺胺基团复合物的吸收。该复合物在回肠末端和结肠中被细菌菌群裂解，释放出 5-ASA。然而，磺胺基团会引起许多不良反应（例如恶心、消化不良、头痛），影响叶酸的吸收，并偶尔引起严重的不良反应（例如溶血性贫血和粒细胞缺乏症，以及罕见的肝炎或肺炎）。

80%的男性会出现可逆性的精子数量和活力下降。使用柳氮磺吡啶时，应与食物同服，初始剂量较低（例如，每次0.5克，每日两次口服），并在几天内逐渐增至每次1-2克，每日2-3次。患者还应每日口服1毫克叶酸，并每6-12个月监测一次全血细胞计数和肝功能。

将5-ASA与其他转运蛋白结合的新型制剂也有效，但副作用更少。奥沙拉嗪（5-ASA二聚体）和巴沙拉嗪（5-ASA与非活性成分结合）可被细菌偶氮还原酶分解（柳氮磺吡啶也是如此）。这些制剂主要在结肠中被激活，对近端小肠病变的疗效较差。奥沙拉嗪的剂量为500-1500毫克，每日两次；巴沙拉嗪的剂量为2.25克，每日三次。奥沙拉嗪有时会引起腹泻，尤其是在全结肠炎患者中。通过逐渐增加剂量并与食物一起服用，可以最大程度地减少腹泻。

其他5-ASA制剂含有包衣以延缓药物释放。Asacol（常用剂量800-1200毫克，每日3次）是将5-ASA包衣，丙烯酸聚合物因其pH值易溶解，可延缓药物向远端回肠和结肠的释放。Pentasa（1克，每日4次）是将5-ASA包衣于乙基纤维素微粒中，仅有35%的药物在小肠中释放。美沙拉嗪引起的继发性急性间质性肾炎罕见；应定期监测肾功能，因为如果及早发现并发症，大多数病例是可逆的。

对于直肠炎和左半结肠病变，可使用5-ASA栓剂（500毫克，每日2-3次）或灌肠剂（睡前4克或每日2次）。直肠给药对急性期疾病和长期使用均有效，建议与5-ASA口服联合使用。

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糖皮质激素

对于大多数类型的炎症性肠病急性病例，若5-ASA制剂疗效不佳，则可使用糖皮质激素，但不适用于维持治疗。重症病例可静脉滴注氢化可的松300毫克/天或甲基泼尼松龙60-80毫克/天，持续滴注或分次给药；中度病例可口服泼尼松龙或泼尼松龙40-60毫克/天。炎症性肠病的治疗应持续至症状消失（通常7-28天），剂量从每周5-10毫克逐渐减至每日20毫克，之后从每周2.5毫克减至5毫克，并同时使用5-ASA或免疫调节剂进行维持治疗。短期大剂量糖皮质激素治疗的不良反应包括高血糖、高血压、失眠、活动增加以及精神病急性发作。

氢化可的松灌肠或灌洗可用于治疗直肠炎和左结肠病变；将100毫克制剂溶于60毫升等渗溶液中，每日1-2次灌肠。该药物应尽可能长时间地保留在肠道内；睡前灌注，患者左侧卧位，大腿向上收紧至腹部，可延长药物在肠道内的滞留时间并扩大作用范围。如果有效，每日治疗应延长约2-4周，然后隔日治疗1-2周，之后逐渐停药，疗程超过1-2周。

布地奈德是一种糖皮质激素，在第一个疗程中肝脏代谢率较高（>90%）；因此，口服给药可能对胃肠道疾病有显著疗效，但对肾上腺的抑制作用较小。口服布地奈德的不良反应比泼尼松少，但疗效不如泼尼松，通常用于病情不太严重的病例。其剂量为每日一次，每次9毫克。在美国以外地区，也可使用灌肠剂。与其他糖皮质激素一样，不建议长期使用布地奈德。

免疫调节药物

硫唑嘌呤及其代谢物6-巯基嘌呤可抑制T细胞功能。它们长期有效，可减少对糖皮质激素的需求，并维持多年的缓解。这些药物通常需要1-3个月的治疗才能达到临床效果，因此至少2个月内不能停用糖皮质激素。硫唑嘌呤的常用剂量为2.5-3.0 mg/kg，每日一次口服；6-巯基嘌呤的常用剂量为1.5-2.5 mg/kg，每日一次口服，但个体剂量可能因代谢情况而异。应定期通过白细胞计数监测骨髓抑制的证据（第一个月每两周一次，之后每1-2个月一次）。约3-5%的患者会出现胰腺炎或高烧；任何一种情况都是重复用药的绝对禁忌症。肝毒性的发生率较低，可以每6-12个月通过生化血液检查进行监测。

对于部分对糖皮质激素治疗无效的患者，即使对硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤治疗无效，口服、肌注或皮下注射15-25毫克甲氨蝶呤也可能有效。恶心、呕吐和肝功能检查无症状改变很常见。每日一次口服1毫克叶酸可减轻部分不良反应。饮酒、肥胖和糖尿病是肝毒性的危险因素。有这些危险因素的患者应在服用1.5克全剂量后进行肝活检。

环孢素可阻断淋巴细胞活化，对糖皮质激素治疗无效且需要结肠切除的重度溃疡性结肠炎患者可能有效。对于克罗恩病、顽固性瘘管或脓皮病患者，环孢素绝对适用。

初始剂量为4 mg/kg，静脉注射，每日一次；如果有效，患者可改为6-8 mg/kg，口服，每日一次，然后迅速换用硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤。多种不良反应（例如肾毒性、癫痫发作、机会性感染）禁止长期使用（> 6个月）。一般情况下，除非有理由避免比结肠切除术更安全的治疗方法，否则不建议患者使用环孢素。使用该药物时，血药浓度应维持在200-400 ng/mL之间，并应考虑用于预防耶氏肺孢子菌（以前称为卡氏肺孢子菌）。他克莫司是一种用于移植的免疫抑制剂，其疗效与环孢素相当。

抗细胞因子药物

英夫利昔单抗、CDP571、CDP870和阿达木单抗均为抗TNF抗体。那他珠单抗是一种抗白细胞粘附分子抗体。这些药物可能对克罗恩病有效，但其对溃疡性结肠炎（UC）的疗效尚不清楚。

英夫利昔单抗单独静脉输注给药，剂量为5 mg/kg，输注时间2小时。部分临床医生初始治疗时会同时使用6-巯基嘌呤，并将英夫利昔单抗作为维持治疗药物，直至初始药物达到峰值疗效。2周后可逐渐减少糖皮质激素剂量。如有必要，可每8周重复一次英夫利昔单抗治疗。其不良反应包括迟发性超敏反应、头痛和恶心。部分患者在使用英夫利昔单抗后死于脓毒症，因此全身性细菌感染是该药物的禁忌症。此外，已有报道称使用该药物会导致结核病复发；因此，在开始使用该药物前，应进行结核菌素皮试（PPD）和胸部X光检查。

沙利度胺可减少aTNF和白细胞介素12的产生，并在一定程度上抑制血管生成。该药物可能对克罗恩病有效，但其致畸性和其他不良反应（例如皮疹、高血压、神经毒性）限制了其在研究中的应用。其他抗细胞因子、抗整合素抗体和生长因子的疗效正在研究中。

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抗生素和益生菌

抗生素对克罗恩病有效，但在溃疡性结肠炎中的应用有限。甲硝唑500-750毫克，每日3次口服，持续4-8周，可缓解中度疾病，并对瘘管的形成也相当有效。然而，其不良反应（尤其是神经毒性）可能会阻碍完整的疗程。环丙沙星500-750毫克，每日2次口服，毒性似乎较小。一些专家建议联合使用甲硝唑和环丙沙星。

各种非致病微生物（例如共生大肠杆菌、乳酸杆菌、酵母菌）每天都被用作益生菌，可能对预防贮袋炎综合征有效，但它们在治疗中的其他作用必须明确定义。

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替代疗法

大多数患者及其家属都担心饮食和压力的影响。尽管有个别报告显示某些饮食（包括严格限制碳水化合物的饮食）具有临床益处，但对照研究并未显示任何疗效。避免压力过载可能是有效的。