合并 T 细胞和 B 细胞免疫缺陷症的症状

人类严重联合免疫缺陷症（SCID）最早于1950年在瑞士被描述，当时几名患有淋巴细胞减少症的婴儿在出生后第一年内死于感染。因此，“瑞士型SCID”这一说法在文献中出现多年。随后几年，人们发现SCID包含许多具有不同遗传起源和不同遗传类型的综合征（46%的病例为X连锁遗传，54%的病例为常染色体隐性遗传）。SCID的总发病率为1：50,000新生儿。目前，已知大约15种SCID的遗传起源，根据免疫表型的差异，可分为5组：T-B+ NK+、TB- NK+、T-B+ NK-、T+B+NK-和TB-NK-。

严重联合免疫缺陷症的主要临床表现实际上与遗传缺陷无关。严重联合免疫缺陷症患者的特点是，在出生后的几周和几个月内，疾病的临床表现开始出现，表现为淋巴组织发育不全、持续性腹泻、吸收不良、皮肤和粘膜感染、呼吸道进行性损害。感染的病原体是细菌、病毒、真菌、机会性微生物（主要是卡氏肺孢子虫）。巨细胞病毒感染以间质性肺炎、肝炎的形式发生，肠道病毒和腺病毒引起脑膜脑炎。粘膜和皮肤念珠菌病、甲癣非常常见。接种卡介苗后，通常会出现区域性和/或全身性感染。在严重感染的背景下，可以观察到身体和运动发育滞后。需要注意的是，即使患有重度联合免疫缺陷症，婴儿也不会立即出现上述所有症状，并且在2-3个月内，他们几乎可以正常生长发育，尤其是在未接种卡介苗的情况下。母体淋巴细胞经胎盘转移可引起移植物抗宿主病（GVHD）的症状，在这种情况下称为母胎GVHD。其主要表现为皮肤红斑或丘疹以及肝损伤。

大多数病例的实验室检查结果显示严重的淋巴细胞减少、低丙种球蛋白血症和淋巴细胞增殖活性降低。淋巴细胞计数接近正常可能是由于淋巴细胞通过胎盘从母体转移所致。如上所述，在所有类型的严重联合免疫缺陷症中，T淋巴细胞均显著减少，但B淋巴细胞和自然杀伤细胞的数量和功能取决于导致严重联合免疫缺陷症（SCID）的基因缺陷。在极少数情况下，免疫球蛋白浓度正常，但由于特异性不足，导致体液免疫联系完全失效。下文将探讨各种严重联合免疫缺陷症的发病机制的一些特点。

各种严重联合免疫缺陷病的分子遗传学特征

T-B-NK-TKIN

• 网状细胞发育不全

网状发育不全症是一种罕见的严重联合免疫缺陷症，其特征是骨髓早期发育阶段淋巴细胞和髓系前体细胞成熟受损。该病推测为常染色体隐性遗传，但由于罕见，尚未得到证实。该病的分子遗传学基础尚不清楚。该病的特征是严重的淋巴细胞减少、粒细胞减少、血小板减少以及导致患者早期死亡的严重感染。

T- B+ NK- TKIN

• X连锁严重联合免疫缺陷症

X连锁严重联合免疫缺陷症（SCID），又称g链缺陷症，是最常见的类型（占所有严重联合免疫缺陷症的50%以上）。该病是由白细胞介素2、4、7、9、15受体的通用g链（CD132）基因突变引起的。该g链突变导致受体阻断，从而使靶细胞无法对相应白细胞介素的作用作出反应。这些患者出现的免疫紊乱的特征是T细胞和NK细胞缺失，以及B细胞数量增加。由于缺乏T细胞调节，B细胞产生的免疫球蛋白急剧减少。

• Jak3 缺乏症

Janus 家族酪氨酸激酶 Jak3 负责将激活信号从 IL2、4、7、9、15 的共同链传递至细胞核。jak3 的缺失与共同链的缺失一样，会导致 T 细胞和 NK 细胞分化严重受损。Jak3 缺失患者的免疫学异常和临床表现与 X 连锁严重联合免疫缺陷症 (SCID) 患者相似。

• CD45 缺陷

跨膜蛋白酪氨酸激酶CD45特异性作用于造血细胞，是T细胞和B细胞抗原受体信号转导所必需的。CD45基因突变会导致严重联合免疫缺陷症（SCID），其特征是T细胞数量急剧减少，B细胞正常，以及血清免疫球蛋白浓度进行性下降。NK淋巴细胞数量减少，但并非完全减少。

T- B- NK+ TKIN

• 完全 RAG1/RAG2 缺陷

重组激活基因（RAG1 和 RAG2）的蛋白质产物启动B细胞和T细胞分化所必需的免疫球蛋白和T细胞受体的形成。因此，RAG基因突变会导致严重的联合免疫缺陷症。在这种免疫缺陷症中，T细胞和B细胞缺失，而NK细胞数量正常。血清免疫球蛋白含量急剧降低。

• 放射敏感性严重联合免疫缺陷症（阿尔忒弥斯缺陷症）

1998年，研究人员发现了一些患有TB-NK+严重联合免疫缺陷症（TB-NK+ SSC）且未携带RAG1/RAG基因突变的患者，这些患者对电离辐射高度敏感，且DNA双链断裂修复功能受损。T细胞和B淋巴细胞利用T细胞受体（TCR）分子和免疫球蛋白识别抗原。这些受体的抗原特异性区域由三个片段组成：V（可变区）、D（多样性区）和J（统一区）。TCR和免疫球蛋白抗原特异性区域的多态性是由体细胞重排和V(D)J重组过程造成的。在免疫球蛋白基因和TCR重组过程中，RAG蛋白会诱导双链DNA断裂。修复辐射诱导和自发的DNA断裂需要多种蛋白激酶以及一种最近发现的名为Artemis的因子。在DNA损伤的情况下，Artemis是细胞周期停滞所必需的。

Artemis基因突变会导致常染色体隐性严重联合免疫缺陷症（SCID），伴有放射敏感性增强，其特征是T细胞和B淋巴细胞缺失以及染色体不稳定。除SCEX SCID的特征性临床表现外，其显著特征是口腔黏膜及其他部位出现类似诺莫病的病变。

T- B+ NK+ TKИH

• IL-7R缺乏症

T细胞和B细胞前体细胞表达功能性IL7R，该受体由一条α链和一条共同的γ链组成。该受体的表达对T淋巴细胞成熟至关重要，但对B淋巴细胞发育则并非如此。IL-7R α链基因突变会导致严重联合免疫缺陷症（SCID），表现为TB-NK+表型，并伴有血清免疫球蛋白浓度显著降低。

T+B+NK-TKIN

2001年，Gilmour KC等人首次描述了一例T淋巴细胞绝对计数低、B细胞计数正常且NK细胞完全缺失的患者。虽然在常见的Y链或JAK3基因中未发现突变，但功能性研究显示JAK3通过IL2R复合物的磷酸化受损。随后的流式细胞术分析显示IL15受体β链（IL15Rβ）表达显著下降。然而，未检测到IL15Rβ基因突变，提示存在导致IL15Rβ链表达缺失的转录缺陷。

• 嘌呤代谢酶缺乏症

两种催化嘌呤代谢的酶——腺苷脱氨酶 (ADA) 和嘌呤核苷磷酸化酶 (PNP)——的缺乏与联合免疫缺陷症的发生相关。由于这些酶的缺失，细胞毒性产物——脱氧腺苷和脱氧鸟苷——会积聚，它们在淋巴细胞中被部分磷酸化，转化为相应的脱氧核苷三磷酸。这些产物的毒性在快速分裂的细胞中尤为显著，包括抑制 DNA 合成、诱导细胞凋亡、破坏甲基化等。这两种疾病的临床表现各不相同，取决于基因突变的定位以及相应酶功能因此受损的程度。

• 腺苷脱氨酶缺乏症（ADA）

腺苷脱氨酶缺乏症是最早发现的严重联合免疫缺陷症（SCID）之一。腺苷脱氨酶基因位于20ql3.ll。已知ADA基因突变超过50种。由基因决定的残留腺苷脱氨酶活性与代谢和临床表型之间存在关联。ADA在各种组织中表达，在未成熟的胸腺细胞和B淋巴细胞中表达尤其高，随着细胞成熟，ADA表达降低。在腺苷脱氨酶缺乏症中，三磷酸脱氧腺苷和S-腺苷同型半胱氨酸在细胞中积聚。这些代谢物会抑制胸腺细胞（TT）和B淋巴细胞的增殖。

大多数腺苷脱氨酶缺乏症患者在早期就表现出严重联合免疫缺陷症（SCID）的所有特征。这些患者通常是淋巴细胞计数最低、症状出现最早且最严重的患者。这些患者没有母体淋巴细胞的植入。除了免疫系统疾病外，嘌呤代谢紊乱还可能导致骨骼疾病。因此，X 射线检查可发现肋软骨关节扩大（类似佝偻病）、肋骨末端增宽和骨盆发育不良。患者还描述了以下神经系统变化：眼球震颤、感觉性耳聋、痉挛性疾病、精神运动发育受损（与感染无关）。腺苷脱氨酶缺乏症的一个常见体征是转氨酶升高，这可能表明存在中毒性肝炎。

近年来，已经描述了 ADA 缺乏症的“晚发性”变体，甚至还发现了患有部分酶缺乏症的健康个体。

重度ADA缺陷患者的治疗与其他严重联合免疫缺陷症（SCID）的治疗几乎无异。然而，一种实验性方法是肌肉注射PEG-ADA酶，剂量为15-30 mg/kg/周。纠正缺陷需要长期持续治疗。T淋巴细胞的数量和功能通常在治疗6-12周后得到改善，但即使经过长期治疗（10年），大多数患者仍会持续存在淋巴细胞减少和有丝分裂反应受损。

• 嘌呤核苷酸磷酸化酶（PNP）缺乏症

PNP基因位于14ql3。与ADA不同，嘌呤核糖磷酸化酶活性会随着T淋巴细胞的成熟而增加。PNP缺乏时，脱氧鸟苷三磷酸会在细胞内积聚，从而抑制T淋巴细胞的增殖。

与腺苷脱氨酶缺乏症一样，大多数嘌呤核糖磷酸化酶缺乏症患者在婴儿期出现严重联合免疫缺陷症（SCID）的临床表现，但也有病例描述其发病较晚。嘌呤核糖磷酸化酶缺乏症的相关综合征包括尿酸血症和尿尿症。嘌呤核糖磷酸化酶缺乏症患者常有自身免疫症状（溶血性贫血、血小板减少、中性粒细胞减少症、系统性红斑狼疮）和神经系统症状（瘫痪、轻瘫、共济失调、震颤、智力低下）。患者患癌症的几率较高。实验室检查显示T淋巴细胞急剧减少，而B淋巴细胞数量通常正常。B淋巴细胞失调的表现包括免疫球蛋白水平升高、丙种球蛋白病和自身抗体的存在。

• MHC II 缺陷

裸淋巴细胞综合征是一种先天性免疫缺陷病，其病因是细胞表面缺乏主要组织相容性复合体 (MHC II) 的 II 类分子表达。由于控制 MHC II 的基因缺陷，该病导致 CD4+ 细胞分化和激活所必需的分子无法表达，胸腺中的 T 细胞选择功能受损，并导致严重的免疫缺陷。受损基因编码四种高度特异性的转录因子 (RFXANK、RFX5、RFXAP 和 CITA)，用于调节 MHC II 的表达。前三个是 RFX（调节因子 X）的亚基，RFX 是一种三聚体 DNA 结合复合物，可调节所有 MHC II 启动子。CIITA（II 类反式激活因子）是一种非 DNA 结合的共激活因子，可控制 MHC II 的表达。

该疾病具有典型的严重联合免疫缺陷症（SCID）临床症状，但症状较轻。因此，在9例未接受移植的SCID患者中，平均预期寿命为7年。

实验室检查显示CD4+淋巴细胞显著减少，CD8+淋巴细胞数量基本正常。部分患者不仅缺乏MHC II分子的表达，还缺乏MHC I分子的表达。总体而言，T细胞应答明显不足，免疫球蛋白的产生也急剧减少。

• TAP 缺乏症

TAP（转运蛋白相关蛋白）负责将抗原肽转运至内质网并附着于I类MHC分子。TAP亚基1和2（TAP1和TAP2）的缺陷已被发现。TAP缺陷患者的特征性实验室表现包括：缺乏I类MHC表达，免疫球蛋白水平接近正常（部分患者出现选择性IgM缺乏），以及缺乏对多糖抗原的抗体应答。部分患者的CD8T淋巴细胞计数正常或进行性下降，其他淋巴细胞亚群通常正常。此类CIN与呼吸道黏膜细菌感染高度易感相关，其特征性表现为肉芽肿性皮肤病变。病毒感染和细胞内病原体感染罕见。部分患者出现无症状病程和迟发性免疫缺陷临床表现。

• CD25 缺陷

IL-2 受体 α 链基因 (IL2Rct) (CD25) 突变导致 CIN 的发展，表现为外周 T 细胞数量减少和增殖受损以及 B 细胞正常发育。胸腺细胞分化未受损，但尽管 CD2、CD3、CD4 和 CD8、CD25 表达正常，皮质胸腺细胞不表达 CD1。患者对病毒感染（CMV 等）的敏感性增加，并且从小就患有反复的细菌和真菌感染以及慢性腹泻。患者还具有与 ALPS 类似的淋巴细胞增生。据推测，这是基于胸腺中细胞凋亡调节受损，导致各种组织中自身反应性克隆的扩增。

• SVZ 和 CD3e 缺乏

T细胞的抗原识别受体复合物由T细胞受体（TCR）本身和CD3分子组成。TCR有两种类型，每种类型由两条肽链组成——ab和yv。TCR的主要功能是结合与主要组织相容性复合体产物相关的抗原肽，而CD3则负责向细胞传递抗原信号。CD3包含4-5种类型的分子。CD3复合物的所有链（y、v、e、£、t）都是跨膜蛋白。y、v或£链基因突变会导致成熟T细胞数量减少，且TCR表达水平较低。e链基因突变会导致胸腺细胞在CD4-CD8水平分化受阻。在人类中，CD3缺陷导致CD8+ T淋巴细胞和CD4+ CD45RA+减少，而CD4+ CD45R0+、B细胞和NK细胞的含量以及血清免疫球蛋白浓度正常。CD3y和CD3e缺陷的临床表型即使在同一家族成员中也存在差异，从临床表现到病情较轻的病程不等。

• ZAP70 缺乏症

ZAP70/Syk家族的蛋白酪氨酸激酶在抗原识别受体的信号转导中发挥重要作用，是正常T淋巴细胞发育所必需的。ZAP70是T淋巴细胞分化所必需的。ZAP70缺乏会导致选择性CD8+细胞缺陷。循环CD4+细胞数量正常，但其功能显著受损，表现为缺乏IL-2的产生和增殖活性。血清免疫球蛋白浓度降低。