半乳糖血症的病因和发病机制

半乳糖血症I型

一种与半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶 (GALT) 基因突变相关的常染色体隐性遗传疾病。GALT 基因位于 9p13 区。迄今为止，已描述了 180 多种不同的突变，其中大部分是错义突变。最常见的是 Q188R 和 K285N 突变，它们合计占欧洲人群所有突变等位基因的 70% 以上，并导致经典型半乳糖血症的发生。GALT 基因中也描述了大量的内含子内和外显子内核苷酸替换，这些替换单独存在或与突变等位基因以各种组合存在，可影响酶的残留活性。研究最多的基因内替换之一是 N314D 突变，即所谓的 Duarte 变异。即使是纯合状态下的N314D，单独存在通常不会导致疾病，但它确实会改变酶的活性水平。N314D/正常等位基因和N314D/Q188R的组合分别会导致75%和25%的正常酶活性降低。根据文献数据，不同人群中健康个体的N314D等位基因频率为6-8%。

半乳糖血症 II 型

该病为常染色体隐性遗传。大多数患者存在GK1基因突变（该基因位于17q24），包括在吉普赛人中发现的P28T突变。

半乳糖血症III型

该疾病为常染色体隐性遗传。UDP-半乳糖-4-表异构酶 (GALE) 基因位于 1p36 染色体上。已发现多种突变，包括与该疾病严重程度相关的 V94M 突变。

半乳糖血症的发病机制

半乳糖血症I型

半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶与其他参与半乳糖代谢的酶——半乳糖激酶和半乳糖表异构酶——将乳糖中的半乳糖转化为葡萄糖。半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺乏会导致半乳糖和半乳糖-1-磷酸的积累。这些物质对许多组织（包括脑、肝、肾和肠道）的代谢产生毒性作用。中毒综合征的表现之一是白细胞杀菌活性受到抑制，这会导致脓毒症的发生。高氯性酸中毒既可由伴有肾小管功能障碍的中毒引起，也可由慢性胃肠道疾病继发引起。

半乳糖醇和半乳糖酸盐与半乳糖-1-磷酸一起在组织中积聚。半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺乏症患者患白内障的原因是半乳糖醇的积聚。无半乳糖饮食对I型半乳糖血症疗效不佳，其机制可解释为患者的自身中毒，包括尿苷二磷酸半乳糖形成半乳糖-1-磷酸，从而持续合成半乳糖（来自葡萄糖）。尿苷二磷酸半乳糖浓度降低会干扰半乳糖苷的合成，这可能是导致神经系统疾病的原因。

半乳糖血症 II 型

当这种酶缺乏时，半乳糖磷酸化阶段就会被破坏。白内障是由于半乳糖醇在晶状体中积聚，破坏了晶状体纤维的结构，导致蛋白质变性而引起的。

半乳糖血症III型

UDP-半乳糖-4-表异构酶与其他酶（半乳糖激酶和半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶）协同作用，将乳糖中的半乳糖转化为葡萄糖。该酶具有双重功能，也参与UDP-N-乙酰半乳糖胺和UDP-N-乙酰葡萄糖胺（多糖和半乳糖脂的重要组成部分）的相互转化。酶缺乏会导致UDP-半乳糖和半乳糖-1-磷酸的积累。系统性UDP-半乳糖-4-表异构酶缺乏症的发病机制与I型半乳糖血症相似，但毒性作用较弱。

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