流产的内分泌原因

早在20年前，我们就认为流产最常见的原因是母体内分泌失调，而最常见的原因是卵巢功能减退。此外，许多著作指出，卵巢功能减退是一种特殊的功能减退，是激素紊乱的潜在形式，只有在压力测试和妊娠期间激素负荷增加时才会显现。

许多研究者的这些结论主要基于功能诊断测试，结果表明大多数习惯性流产女性都存在卵巢功能低下的情况，其特征是黄体期不完全（ILP）以及排卵和无排卵周期交替。

人们认为孕酮缺乏会导致子宫内膜分泌转化不完全，从而造成植入不完全，最终导致妊娠终止。黄体期功能不全是用于评估排卵后子宫内膜形态的一个术语，最常见于 28 天周期的第 26 天。通过形态变化和周期日期之间的差异数据可以做出这一诊断。一些研究人员获得了有关这一问题的极其有趣的数据。结果表明，与排卵时间相差 1.81 天会导致错误诊断。只有在排卵确切日期后的第 3 天或更久才能准确地从形态上确定 LPI。

五位不同的病理学家“解读”一份子宫内膜活检结果，得出了五种不同的解读，导致临床医生对这些结果做出不同的解读，事实上也导致了不同的治疗方案。此外，同一位病理学家对其先前的数据进行“盲”式重新评估，结果仅有25%的解读与结果一致。

研究还发现，对于生殖功能完整、没有流产史的女性，连续子宫内膜活检显示一个周期的 NLF 为 51.4%，下一个周期的 NLF 为 26.7%。

黄体功能不全在终止妊娠中并非主要原因。大量实验和临床观察已证明，切除黄体并不一定能终止妊娠。这是因为在妊娠期间，黄体并非孕酮的唯一来源。孕酮也由肾上腺、绒毛膜以及后来的胎盘产生。

此外，一系列关于流产妇女孕酮水平的研究表明，通过孕酮水平诊断NLF并不比通过子宫内膜形态学评估更好。

然而，即使这类患者的NLF形成机制与孕酮水平无关，其终止妊娠的机制也与子宫内膜的变化有关。子宫内膜的变化是由于靶器官对孕酮的分泌转化过程中断，导致孕酮分泌不足或反应不足。子宫内膜腺体、基质、血管发育不良，糖原、蛋白质、生长因子积累不足，促炎细胞因子过量，导致卵子发育不良，最终导致流产。

大多数习惯性流产的妇女，其周期第二阶段的孕酮水平处于正常范围内，并且根据功能诊断测试，有明显的NLF。

NLF 的发展表明病理过程涉及多种途径或因素 - 促性腺激素释放激素减少、促卵泡激素减少、黄体生成素水平不足、类固醇生成不足或子宫内膜受体装置疾病。很难想象一个月经规律、容易怀孕、孕酮水平（大多数情况下）正常的女性，会患有如此严重的月经周期调节系统疾病。最有可能的是，问题出在子宫内膜上，在于其受体装置受损。如果靶器官的生殖环节出现疾病，身体对正常激素水平的反应不足，并且在临床上（根据功能诊断测试）可以观察到功能减退的表现。

我们对临床表现为子宫功能减退和发育不全的患者进行的研究表明，许多女性在月经周期动态期间血液中的类固醇激素水平处于正常范围内。这使我们能够确定存在双相月经周期。血浆中的雌二醇含量也正常。然而，雌二醇水平与核固缩指数值之间存在差异，这导致人们假设对激素作用的反应不足。孕酮生成也与正常值相符，即周期第二阶段的孕酮含量表明黄体具有完全的类固醇生成活性 - 31.8-79.5 nmol/l。在研究这些患者子宫内膜的功能状态时发现，胞质溶胶和细胞核中的总雌二醇含量显著降低，而血浆中的含量正常，并且胞质和核受体的数量明显减少。在对妊娠晚期习惯性流产妇女进行检查时发现，在周期的增生期，性激素接收的变化与几乎健康的女性相比微不足道。

这些变化包括核雌激素受体含量增加 2 倍（p<0.05），核孕激素受体增加 3 倍（p<0.05）。然而，在周期的分泌期，健康女性和习惯性晚期流产女性对性激素的接受存在显著差异。细胞质、核和总雌激素受体水平均增加。核受体含量的增加幅度明显高于细胞质受体（p<0.05）。流产女性在周期的分泌期最大的变化是核孕激素受体的含量，增加了 3 倍。细胞质和总孕激素受体水平的增加不显著。与对照组相比，两种性激素受体含量的变化伴随着ER/RP受体比例的增加，且雌激素受体比例增加。因此，临床上测定了NLF。

因此，许多流产患者即使性激素分泌充足，其生殖系统最重要的环节之一——子宫内膜——也可能持续存在形态发育迟缓和功能低下的情况。对于激素对组织的生物学效应而言，不仅体内类固醇的水平至关重要，而且所有可能实现激素效应的途径的维持也至关重要。

许多流产女性的黄体期缺陷与其他原因有关，而非类固醇生成缺陷：频繁刮宫引产、慢性子宫内膜炎、子宫畸形和幼稚病、宫腔粘连。通常情况下，使用孕酮治疗此类患者无效。因此，在诊断NLF时，应采取差异化方法恢复生殖功能。此外，人们认为，受体连接异常可能是孕酮受体基因表达受损的结果。可以通过克隆技术获得用于治疗的特异性分子。

目前有研究强调，孕期激素水平下降并非由于母亲自身疾病，而是由于受精卵数量不足，无法刺激母亲正常分泌激素。劣质受精卵的形成可能是由于周期第一阶段黄体生成素（LH）分泌过多和卵泡刺激素（FSH）分泌过少所致。优势卵泡选择期雌激素水平低下会导致LH排卵高峰降低和雌二醇水平下降，排卵前卵泡发育速度减慢，减数分裂过早诱导，卵泡内卵母细胞过度成熟和退化。雌二醇生成减少会导致孕酮生成不足，子宫内膜无法正常分泌转化。在这种情况下，刺激卵泡发生比排卵后注射孕酮效果更好。

因此，分子生物学和内分泌学的进步使我们能够断言，NLF并非像十年前人们认为的那样是流产的常见原因。NLF可能由其他疾病引起，而这些疾病无法仅通过在妊娠期间服用孕激素来消除。许多多中心研究表明，这种方法对流产的治疗无效。

只有在明确诊断并了解终止妊娠的机制后才能进行治疗。

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