雄激素过多是导致妊娠失败的原因之一

在导致流产的激素紊乱中，雄激素过多症（一种由雄激素分泌和代谢变化引起的病理状态）占据了相当大的比例。大量研究表明，46-77%的月经周期紊乱、60-74%的内分泌性不孕症和21-32%的流产在某种程度上是由雄激素过多症引起的。雄激素过多症的严重后果之一是内分泌性不孕症。流产的特征是“非经典型”和“迟发型”的雄激素过多症，这类疾病最难确定雄激素过量来源，也最难评估发病机制、诊断和治疗策略。

根据我们的数据，肾上腺源性雄激素过多症——其“缺失”形式是导致30%雄激素过多症女性流产的主要原因。肾上腺皮质由三个区域组成：球状带，产生醛固酮；束状带，产生皮质醇；网状带，雄激素分泌较多，皮质醇分泌较少。在代谢过程中，酶系统缺陷会导致激素生物合成途径发生一系列紊乱，从而导致前体物质在酶系统缺陷部位上方积聚。此类缺陷作为常染色体隐性遗传，会影响多种酶，导致其严重程度不同，最终决定了临床表现的不同严重程度。

肾上腺产生的雄激素主要有脱氢表雄酮（DHEA）、脱氢表雄酮-S（DHEA-S）和雄烯二酮。它们是弱雄激素，但在体内组织中，尤其是在脂肪组织中，它们会转化为活性更高的雄激素——睾酮、双氢睾酮等。

如果ACTH在皮质醇和盐皮质激素合成中的作用得到明确证明，那么对于雄激素的合成，除了ACTH之外还需要一些其他刺激因素。

地塞米松可以完全抑制皮质醇的产生，但无法将雄激素水平降低到20%以下。尽管如此，地塞米松抑制雄激素分泌的速度比皮质醇更快，而且尽管雄激素水平没有完全降低，但雄激素的恢复速度也更快。研究发现，催乳素参与雄激素的合成，但不参与皮质醇和雄烯二酮的合成。

胰岛素样生长因子似乎能刺激其血浆水平。循环类固醇激素存在于血浆中，并与皮质酮结合球蛋白（CBG或皮质醇转运蛋白）、睾酮结合球蛋白（TeBg）和白蛋白结合。游离激素含量较少。

非经典的、潜在形式的肾上腺生殖器综合征在成年期开始显现，类似于多囊卵巢综合征，但必须区分这些情况，因为治疗策略不同。

雄激素以代谢物的形式经尿液排出，这些代谢物分为17种酮类固醇。这些代谢物的水平可用于判断雄激素过多症的程度，但无法判断其来源。

血液中17a-羟孕酮和硫酸脱氢表雄酮水平升高提示雄激素来源于肾上腺。诊断这种潜伏性疾病时，需要进行功能检查。如果17a-羟孕酮水平高于500 ng/dl，无需进一步检查，诊断即可明确。

如果17α-羟孕酮水平高于200 ng/dl，但低于500 ng/dl，则需进行促肾上腺皮质激素（ACTH）检测（静脉注射0.25 ml ACTH（速效促肾上腺皮质激素），一小时后作为对照）。如果17α-羟孕酮水平升高超过1000 ng/dl，且根据一些数据，升高幅度高达236%-392%，则可确诊为非典型肾上腺生殖系统综合征。

肾上腺生殖系统综合征是一种常染色体隐性遗传病，通过位于6号染色体短臂HLA（主要组织相容性复合体）区域的21-羟化酶基因遗传。目前，21-羟化酶基因被称为CYP21，其同源基因被称为CYP21P。

21-羟化酶基因与 HLA 系统 (B14.B35) 之间的密切关系使我们能够识别出有风险的家族中这种病理的活性基因的可能携带者。

有人认为21-羟化酶缺乏症等位基因变异的位点决定了不同程度的缺乏，从而导致该病表型上不同的形式（经典型、潜伏型或潜在型）。

当11β-羟化酶（一种负责将11-脱氧皮质醇转化为皮质醇、将脱氧皮质酮转化为皮质酮的酶）受损时，皮质醇的产生会减少，促肾上腺皮质激素（ACTH）水平会补偿性地升高，而脱氧皮质醇和脱氧皮质酮、脱氢表雄酮（DHEA）和雄烯二酮的产生会增加。

该疾病可能在育龄期出现，但症状消失，以多毛症和月经紊乱为特征。该疾病的典型症状为发病极早，有时从出生时即发病（肾上腺生殖器综合征的失盐型），男性化明显，伴有高血压，并常伴有肌病和视网膜病变。11-羟化酶基因位于8号染色体长臂上，尚未发现与HLA系统有任何关联。

所有患者的血浆雄激素和脱氧皮质醇水平均升高，尤其是在接受促肾上腺皮质激素刺激后。

3-β-羟基类固醇脱氢酶缺乏症相当罕见，但这种酶参与肾上腺和卵巢的代谢，并负责将孕烯醇酮合成孕酮。如果缺乏这种酶，皮质醇的生成就会受到干扰，过量的孕烯醇酮会转化为脱氢表雄酮。

如果该系统存在部分缺陷，成年女性可能会出现轻微多毛症（DHEA 和 DHEA-S 是弱雄激素），但会出现类似多囊卵巢综合征的月经周期紊乱。

这种类型的肾上腺生殖系统综合征主要见于肾上腺肿瘤。肿瘤通常影响一侧肾上腺，因此皮质醇和促肾上腺皮质激素（ACTH）的分泌保持平衡。

如果肾上腺皮质网状区发生增生或其中形成肿瘤，并导致肾上腺其他层萎缩，则肾上腺生殖器综合征可能与Addison病（原发性肾上腺皮质功能不全）合并发生。如果网状区和束状区发生增生，则可发展为肾上腺生殖器综合征和库欣综合征。

然而，这种严重的疾病并不会导致流产。

潜伏性肾上腺生殖系统综合征终止妊娠的机制是由于激素代谢过程紊乱、无排卵以及月经周期第二期不完整所致，这是潜伏性肾上腺生殖系统综合征的临床表现。典型病例可出现闭经和不孕。

在患有肾上腺高雄激素血症的习惯性流产患者中，观察到17-OP、17KS和脱氢表雄酮(DHEA)水平升高，表明类固醇生成受损，类似于伴有21-羟化酶缺乏症的晚发型肾上腺生殖系统综合征。地塞米松试验后，17KS、脱氢表雄酮、17-OP和皮质醇水平显著下降（分别下降80.9%、92%、75.8%和90%）。对于有轻微高雄激素血症症状且基础激素水平轻微改变的女性，促肾上腺皮质激素(ACTH)试验后，皮质醇、脱氢表雄酮和17-OP浓度升高幅度不大（236%-392%），提示存在隐匿性的肾上腺高雄激素血症。本组患者90.5%的患者双相月经周期规律，轻度多毛（多毛数9.4±0.6），即高雄激素血症的临床表现表现较弱。76.2%的患者有习惯性流产史，23.8%的患者有继发性不孕症。

在因不孕症治疗成功后终止妊娠而向流产科申请的患者中，仅 12.1% 被检测出患有卵巢发生高雄激素血症 - 多囊卵巢综合征。

由于这类患者的妊娠过程复杂，我们决定重点关注这种雄激素过多症，尽管其特征性表现是不孕、月经不调直至闭经和多毛。这类患者雄激素过量分泌的主要来源是卵巢。细胞色素p450c17（一种在卵巢和肾上腺中产生的雄激素生成酶）的失调似乎是多囊卵巢综合征的核心致病机制。

多囊卵巢综合征的病因尚不清楚。目前认为该病始于肾上腺功能初现。在肾上腺功能初现期间，肾上腺皮质网状区受到刺激（类似于应激状态下的刺激），导致肾上腺雄激素分泌增加，进而导致外周组织（脂肪组织、皮肤）雌激素生成增加。雌激素水平升高会扰乱促黄体生成素 (LH)/促卵泡激素 (FSH) 比率，从而刺激卵巢产生雄激素。该综合征的雄激素基础从肾上腺转移到卵巢。50% 的多囊卵巢综合征患者的肾上腺皮质雄激素分泌受损，这种雄激素血症的合并症在我们诊所检查流产和雄激素血症女性时最常见。

有证据表明多囊卵巢综合征是一种 X 连锁病理遗传。

该综合征与下丘脑-垂体-卵巢系统内的紊乱无关。由于外周组织中过量雄激素的芳香化，雌激素（主要是雌酮）水平升高，EVE 比率紊乱。根据反馈机制，FSH 水平受到抑制，相应地 LH 水平升高，从而导致雄激素的额外刺激。在雄激素水平高的情况下，卵泡闭锁很早就开始了。卵泡闭锁导致 FSH 下降和 LH 上升。同时，由于孕酮生成减少和阿片类-多巴胺能抑制作用的解离，GnRH 脉冲分泌增加。不受周期性变化影响的雌激素水平升高导致慢性无排卵的自我维持状态。

约一半卵巢高雄激素血症患者肥胖。这些患者通常存在高胰岛素血症和胰岛素抵抗，但这更有可能是由肥胖而非高雄激素血症引起的。在多囊卵巢综合征中，无论促性腺激素分泌情况如何，胰岛素都会改变类固醇生成。胰岛素和胰岛素样生长因子I存在于卵巢基质细胞中，50%的多囊卵巢综合征患者存在与胰岛素受体结合的特定缺陷（自身磷酸化降低）。因此，多囊卵巢综合征患者通常会患上糖尿病，因此在妊娠期间必须监测其糖耐量。通过减重可以实现碳水化合物代谢的正常化，这也能降低雄激素水平。

多囊卵巢综合征的诊断基于临床表现、激素检查和超声检查数据。研究表明，多囊卵巢综合征患者的雄激素化表现更为明显：毛囊数量（15.2±0.6）增加；体重指数（26.3±0.8）增加。所有患者均有月经稀发、无排卵和生殖功能显著下降（既往有原发性不孕症病史，64.7%的患者在妊娠中止后出现继发性不孕症）。

激素检查发现所有患者的LH、T浓度均升高，FSH升高。超声检查发现78.6%的患者卵巢增大，其特征性表现为卵巢体积增大，间质增生，超过10个5至10毫米大小的闭锁卵泡，位于增厚的包膜下周边。

混合性高雄激素血症——这类患者的激素含量（以及临床参数）最为异质性。在患有高雄激素血症的女性中，这类患者人数最多，占 57.9%。这类患者的特点是脱氢表雄酮 (DHEA) 水平明显升高（p < 0.001）和中度高泌乳素血症（p < 0.001）。与肾上腺性高雄激素血症女性的激素参数相比，混合型患者的 17-OP 水平并未明显升高，仅有 51.3% 的女性 17KS 排泄水平升高。卵巢性高雄激素血症患者激素含量的一个显著特点是 LH 水平中度升高，FSH 水平正常；1/3 的患者 FSH 含量降低。

混合型高雄激素血症患者的临床表现包括肾上腺和卵巢高雄激素血症患者的典型症状。49.9%的女性出现月经周期紊乱（月经稀发、闭经）、无排卵和不孕。超声检查数据显示，该组46.1%的患者卵巢增大，69.2%的患者出现多囊卵巢综合征的典型微囊性改变。

17KS水平升高患者的毛发数量（18.3±1.0）和BMI（26.5±0.7）显著高于该组17KS水平正常的女性。大多数患者（96%）出现脑电图改变，60.6%出现颅脑图改变。每两个患者中就有一个在生活中经历过压力环境、受伤和高感染指数。

地塞米松和人绒毛膜促性腺激素检测的应用使我们能够识别出雄激素过量含量的混合来源：17KS 水平呈增加趋势，在服用地塞米松的同时用 hCG 刺激后睾酮和 17-羟基孕酮含量可靠增加。

针对雄激素过多症女性开展的医学遗传学研究数据显示，14.3% 的肾上腺型和混合型雄激素过多症患者存在家族性生殖功能障碍和多毛症。这些类型雄激素过多症患者的亲属中，与人群相比，不孕症的发生率高出 4 倍，流产的发生率高出 10 倍，月经周期紊乱的发生率高出 11 倍，多毛症的发生率高出 14 倍。卵巢型雄激素过多症患者的遗传性较弱。同时，50% 的患者有多毛症、月经周期紊乱、自然流产和先天畸形的家族史。

对患有各种类型高雄激素血症并发生流产的患者进行的一系列临床和激素研究表明，这些类型本质上是单一病理的临床多态性表现，取决于病理过程的持续时间和深度，并且具有单一根本原因 - 女性身体发育各个阶段下丘脑-垂体-肾上腺-卵巢关系的破坏。环境因素（各种疾病、感染、损伤、心理情绪压力等）在这些疾病的发生中起着重要作用，这些因素是加重遗传背景的患者发生病理过程的诱因。根据获得的数据，肾上腺高雄激素血症患者可归因于疾病的早期阶段。临床和激素状态的特征表明雄激素化症状轻微，患者康复率高。随着下丘脑-垂体-肾上腺系统功能紊乱的加深，卵巢也参与到病理过程中，出现结构性和功能性紊乱，形成更为严重的混合性病变，给诊断和治疗带来极大困难，也给该类患者的妊娠管理带来极大的困难。

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