催产素、催产素受体以及分娩唤醒和分娩刺激的有效性

催产素在哺乳动物体内和体外的主要生物学作用是刺激子宫肌肉和乳腺腺泡周围的肌上皮细胞收缩。甚至在标记催产素问世之前，人们就发现哺乳期雌性大鼠排泄外源性催产素的速率明显高于非哺乳期大鼠，而对非妊娠大鼠^eH-催产素的组织分布研究则表明子宫对催产素具有相对较高的亲和力。催产素在子宫、乳腺和其他靶器官中都存在特异性的结合位点，因此，这些结合位点是子宫和乳腺催产素受体系统的重要组成部分。

人们认为，催产素受体的化学性质几乎一无所知。由于催产素会改变子宫肌层和乳管的电生理状态，因此推测它作用于质膜。

在研究雌激素对子宫催产素受体的影响时，结果表明雌激素可增强子宫自发收缩和催产素的宫缩活性。无论是在发情前期还是发情期，子宫对催产素作用的敏感性都会随着内源性雌激素浓度的增加而达到最大值，这可能是由于子宫内催产素受体位点数量的增加所致。

在整个孕期，女性的子宫都会对催产素产生反应。子宫对这种激素的敏感性会随着孕期的进展而增强，并在分娩前或分娩期间达到峰值。这可能是由于孕期血液中雌激素水平的升高，而分娩开始的信号并非血液中催产素水平本身的升高，而是子宫对这种升高做出反应的能力。

环磷酸腺苷和钙离子显然在催产素的作用机制中发挥着作用。催产素可以增加细胞外Ca ²⁺的供应，并刺激细胞内Ca 2+的释放。

^{Ca 2+}的供应来源似乎取决于子宫的电化学状态。例如，细胞外Ca ²⁺似乎刺激去极化的子宫肌层收缩，而细胞内Ca ²⁺则刺激极化的子宫肌层收缩。催产素作用的确切机制仍有待确定。

在这方面，血液中的外源性催产素水平值得关注。Fuchs 等人比较了自然分娩和催产素引产的催产素水平。在宫口扩张 2 cm 和 4 cm 时，两组血浆中的催产素水平没有差异。从宫口扩张 4-6 cm、7-9 cm 和 10 cm 开始，在自然分娩和催产素引产中，当输注频率分别为 4-6、7-9 和 10-16 毫单位/分钟 (mU/min) 时，血浆中的催产素浓度均显著增加。Amico 等人 (1984) 研究了 11 名产程疲软的产妇血浆中的催产素水平。基础催产素水平在 0.4-5.94 pg/ml 范围内波动。给产妇注射合成的催产素，以1毫单位/分钟的速率逐渐增加输注频率，40分钟后血浆中催产素浓度达到恒定。输注催产素的剂量与相应单位血浆中催产素的平均浓度呈线性关系。

除了测定血浆中催产素的水平外，确定子宫对催产素的敏感性也很重要。子宫对催产素的敏感性在不同患者之间存在显著差异，子宫对催产素的敏感性在妊娠末期逐渐增强，在足月妊娠时达到峰值，甚至在分娩过程中也持续增强。因此，即使血浆中催产素水平相对恒定，在妊娠动态中子宫活动也会增强。

长期以来，人们一直认为，母亲血液中的催产素酶会阻止妊娠期间循环催产素达到阈值水平。然而，这一假设尚未得到证实。伦敦的CN Smyth开发了一种催产素测试，并表明子宫对催产素的敏感性在分娩当天达到最高，这与宫颈成熟同步，尽管子宫敏感性与宫颈成熟之间是否存在联系尚不清楚。

血液类固醇水平与子宫对催产素的敏感性之间存在关联。因此，皮质醇、雌二醇和硫酸脱氢表雄酮水平升高，而孕酮水平降低，会降低子宫对催产素的敏感性。研究表明，类固醇激素，尤其是雌激素，能够改变细胞代谢、膜通透性和酶活性，影响靶细胞的遗传结构，并影响脂质过氧化，具有抗氧化作用。雌激素类类固醇激素在红细胞中通过过氧化物酶反应进行生物转化。

催产素受体。一些动物物种（例如大鼠、兔子）和人类的子宫含有催产素受体。尽管催产素是最强效且特异的促子宫激素，但它是否能在分娩过程中激活人类子宫一直存在争议，因为许多研究人员未能检测到分娩女性血液中催产素水平的升高。

子宫肌层催产素受体数量显著增加可能导致子宫激活，但血浆催产素水平不会改变。临产开始时，催产素受体的浓度显著高于临产前。从宫口扩张7 cm或以上开始，以及在没有引产的情况下，催产素受体的浓度较低。催产素受体的最低浓度出现在第二产程开始时。值得注意的是，子宫底、子宫体和下段的催产素受体浓度并无差异。子宫下段峡部或下段的催产素受体浓度显著较低，宫颈的浓度甚至更低。催产素受体浓度从宫底到宫颈的明显梯度变化为子宫收缩力的直接组织提供了分子基础。下段相对不活跃的原因可以用催产素受体浓度低来解释。在蜕膜组织中，这些受体的大小和分布与子宫肌层相似。这令人惊讶，因为蜕膜并非收缩性组织。然而，蜕膜是E2、F _2a系列前列腺素的非常活跃的合成场所，并且已证实催产素能够刺激蜕膜中前列腺素的合成。尽管证据不足，但这种效应显然仍然是由高浓度的催产素受体介导的。

人们认为，少量前列腺素的存在会显著增加子宫肌层对催产素的敏感性，而催产素刺激的子宫肌层收缩会伴随前列腺素的释放；前列腺素合成酶抑制剂吲哚美辛可以阻断这种效应。这种机制的缺失很可能解释了妊娠期间子宫对催产素的不敏感性，而前列腺素的释放则可能解释了分娩期间对催产素的高度敏感性。这或许也能解释胎膜破裂时对催产素的敏感性显著增加，并伴随局部前列腺素的释放。

尽管现在人们应该已经很好地了解了催产素的临床应用，但仍有几个显著的特征需要重复，因为它们在不断变化的产科实践环境中被遗忘了。

人类子宫在妊娠期间对催产素高度不敏感。这种不敏感可能是由于胎盘完整（胎盘会产生大量孕酮）造成的，也可能是由于局部前列腺素合成水平极低。因此，催产素作为引产、治疗葡萄胎或稽留流产的主要药物无效。“起始雌激素”对于胎膜完整时发生的宫内胎儿死亡无效；催产素仅在胎儿死亡后3至4周（胎盘功能停止）或羊膜切开术后（羊膜切开术会激活局部前列腺素释放）才有效。同样，催产素在胎膜破裂前无法“催熟”宫颈。另一方面，催产素可能有效增强麦角新碱的作用，促进流产或分娩后的子宫收缩。本研究探讨了催产素对收缩期人类离体子宫肌层磷酸肌醇代谢的影响，发现该影响具有普遍性，且在妊娠期和妊娠外均有体现。子宫肌层的自发收缩活动受磷酸肌醇系统调控。

新霉素 (0.5 mM) 是一种磷酸肌醇代谢抑制剂，它降低了自发性收缩和催产素 (10 IU/ml) 诱导的子宫肌条收缩的幅度。然而，增加催产素浓度 (10 IU/ml) 再次引起子宫肌条收缩。需要更高浓度的催产素 (10 IU/ml) 才能对非妊娠子宫肌条产生作用。新霉素 (0.5 mM) 不影响蛋白激酶 C 激活剂的作用。甘油导致收缩频率增加，而佛波醇酯诱导了延长的强直性收缩。蛋白激酶 C 阻滞剂 Staurosporine 降低了自发性和催产素诱导的子宫肌条收缩的幅度和频率。结果显示 Staurosporine 和佛波醇酯对蛋白激酶 C 存在竞争性作用。

细胞内钙离子水平升高是磷酸肌醇水解的结果之一。当用维拉帕米（1 μM）阻断钙通道并减少溶液中的钙离子时，自发性和催产素诱导的子宫肌收缩均受到抑制。这些实验数据也得到了初产妇分娩异常临床观察的证实。在体质和产科病史简单的初产妇中，分娩异常的发生率较高，这表明调节子宫收缩力的多个环节发生了改变。阐明初产妇分娩异常发生的发病机制需要深入的科学研究，包括激素、生化和电生理学方法。

通过研究有效分娩收缩的生物力学，他认为，分娩初期宫颈变形重建的外部作用是一系列功能形态和生理现象相互依存相互作用的整体衍生物：

• 完全消除肌细胞的“静息肥大”阻断，激活其自发收缩活动；
• 子宫肌层收缩单元的功能同质性，它们彼此之间直接机械连接；
• 宫颈组织抵抗变形的最佳程度；
• 分娩子宫内形成两个功能上隔离的液压腔；
• 血液从子宫血管库沉积和渗出，伴随子宫功能区腔内容量的变化。

已知子宫肌层的敏感性在妊娠最后几天会增加，这种敏感性增加的生化当量是子宫肌层中催产素受体数量的增加。因此，可以推测催产素参与了分娩的进程，在妊娠结束前不久，可以观察到子宫肌层和蜕膜中催产素受体的突然增加。使用专门开发的技术，取横截面积分别为 2.2 - 10 ³平方毫米和 6.1 - 10 ^-3平方毫米的极薄人体子宫肌层条^带，发现催产素引起的最大收缩幅度与前列腺素 F _2a相比最高，略低于前列腺素 E2 引起的收缩幅度。

大量现代实验研究表明，妊娠早期子宫活动的生理意义尚不清楚。因此，在妊娠早期，绵羊血浆中催产素浓度较高，但这不会导致子宫肌层活动增加。这可以通过这些阶段子宫肌层中催产素受体的低水平来解释。催产素受体刺激绵羊子宫收缩，在分娩过程中起着至关重要的作用，而绵羊子宫内膜中的催产素受体则介导体液反应——前列腺素F _2a的释放。

催产素受体的浓度在整个妊娠期间都保持在较低水平，在分娩前几小时突然升高，在分娩期间保持在最高水平，然后在分娩后 1-2 天降至分娩前水平。以蒙得维的亚单位测量的催产素受体浓度与子宫活动之间也发现正相关。因此，子宫对催产素的敏感性受催产素受体浓度的调节。此外，人类子宫在妊娠早期对催产素相对不敏感，但在分娩前夕变得非常敏感。与足月妊娠相比，在妊娠 7 周时需要将催产素剂量增加 50-100 倍才能诱发子宫收缩。

与子宫肌层对催产素敏感性的变化一致，非妊娠子宫中催产素受体的浓度较低，在妊娠13-17周时浓度升高，在妊娠28-36周时浓度升高10倍。临产前，催产素受体的水平还会升高40%。在妊娠早期，催产素受体的浓度仅升高2倍；分娩时，子宫肌层催产素受体的数量与非妊娠女性相比增加ISO倍。

值得注意的是，在使用催产素引产无效的孕妇以及过期妊娠的孕妇中，催产素受体的浓度明显较低。

静脉大剂量注射催产素对心血管的副作用很小。然而，由于未能认识到大剂量注射催产素具有抗利尿作用，以及使用时必须严格控制液体摄入量和电解质平衡，水中毒和脑病仍然会发生。水中毒的特征是恶心、呕吐、厌食、体重增加和嗜睡。现在普遍认为，分娩期间肌肉注射、鼻腔注射和口服催产素是不可接受的，并且与子宫破裂的风险有关。前列腺素能显著增加子宫对催产素的敏感性，这一事实在产科实践中仍未得到充分认识，在服用前列腺素加速宫颈成熟和扩张后，接受全剂量催产素的妇女中曾观察到子宫破裂的病例。

目前已合成了大量的催产素类似物，并进行了实验测试，但尚未发现任何一种类似物在临床实践中表现出比催产素更明显的优势。

使用宫缩剂的禁忌症如下：

• 胎儿大小与母亲骨盆之间的差异（解剖学和临床上狭窄的骨盆）；
• 先前手术（剖宫产、子宫肌瘤结节摘除术、子宫成形术等）后子宫上留有疤痕；
• 母亲分娩时的疲劳；
• 胎儿位置和胎位不正确；
• 宫内胎儿窘迫；
• 完全性前置胎盘；
• 正常及低置胎盘剥离；
• 存在阴道狭窄、三度会阴破裂愈合后的疤痕以及软产道的其他瘢痕性改变；
• 宫颈异位、闭锁和瘢痕性改变；
• 对催产剂过敏不耐受。

催产素给药应以0.5-1.0 mIU/分钟的起始剂量给药，如果仔细评估未发现过度刺激或胎儿危险情况，则可定期增加剂量0.5 mIU/分钟，间隔20-30分钟。对于大多数产妇，催产素剂量不超过8 mIU/分钟即可观察到效果。