瘢痕疙瘩和增生性疤痕的形成机制

任何实现“保护性”生理性炎症所必需的成分的缺乏都会延长这一过程，并使其达到“不足”的程度。如果在免疫力下降、内分泌疾病和其他诱发因素的背景下，继发感染与损伤相结合，炎症过程就会变成慢性，导致真皮结缔组织再生不良，结缔组织大分子成分的不平衡积累，从而形成瘢痕疙瘩和增生性瘢痕，这些瘢痕通常会合并形成病理性瘢痕。大面积深度损伤，尤其是在热烧伤和化学烧伤之后，伴有皮肤附属物部分破坏，是病理性瘢痕出现最危险的损伤之一。由于缺乏包含基底角质形成细胞的基底膜碎片，此类损伤的修复过程十分复杂。此类损伤常见于 IIIa 级和 IIIb 级烧伤；深层皮肤磨削手术（例如去除纹身后）；以及军事行动、居家或工作中受伤。在这些情况下，上皮化过程缓慢，主要由于毛囊、皮脂腺和汗腺残留的上皮细胞得以保存。此外，此类损伤会导致机体整体反应性、局部免疫力下降，并常伴有继发性感染。正常的炎症反应会转变为慢性炎症，导致皮肤缺损加深，腐烂产物和自由基在伤口处积聚。类似的过程也发生在深于真皮中层的皮肤损伤中，此时甚至连毛囊都几乎无法保存。如果损伤面积较大，并伴有慢性炎症，且伴有继发性感染和大量组织破坏，则通常可以通过二期修复愈合。此外，此类损伤通常无法自行愈合，需要进行自体植皮术。大面积伤口愈合缓慢，伴有肉芽组织形成和超出正常炎症范围的长期炎症反应。长期炎症过程导致缺氧和微循环受损，导致皮肤碎屑和炎症介质在伤口处积聚。组织腐烂产物（自身抗原）作为纤维化的生物刺激物，导致该系统失衡，形成大量以高代谢为特征的成纤维细胞。此外，受损毛细血管的周细胞会转化为成纤维细胞。功能活跃的成纤维细胞在病理过程部位的积聚决定了疤痕组织进一步变化的性质。由于微循环受损，新鲜的巨噬细胞停止进入炎症部位，积极合成胶原酶——这为胶原蛋白的积累创造了先决条件。所有这些导致结缔组织大分子成分的生长失衡和过度形成，特别是纤维胶原蛋白、纤连蛋白、透明质酸和硫酸化糖胺聚糖，以及结合水含量增加。此外，胶原纤维的形态发生变化，其中出现了三功能性横向吡啶啉交联，这是软骨组织II型胶原蛋白和骨组织及肌腱I型胶原蛋白的特征。伴随慢性炎症的氧化应激成为额外的局部触发因素，刺激成纤维细胞的合成和增殖活性，增加代谢，引起真皮结缔组织再生不良，形成瘢痕疙瘩。

因此，所有上述因素都会引发并促进伤口处炎症反应不足；结缔组织病理性增生，其中以功能活跃、代谢旺盛、未分化的年轻成纤维细胞以及功能活跃的巨大病理性成纤维细胞为主。这些细胞合成非典型胶原蛋白和转化生长因子-β。在增生性瘢痕和瘢痕疙瘩中，由于缺乏胶原酶，胶原蛋白的形成优先于其分解，从而导致严重的纤维化。抗坏血酸、微量元素（锌、铜、铁、钴、钾、镁）和氧的缺乏，会补充不利的局部环境，促进长期炎症过程，从而加重伤口愈合。

除了上述解释病理性瘢痕形成机制的致病因素外，还有一些因素尚未得到充分研究，例如自身免疫过程。近年来，利用高灵敏度的固相酶免疫分析技术，人们发现了针对炎症介质和各种胶原蛋白的天然自身抗体，这可能表明自身免疫过程参与了瘢痕组织的快速生长和病理性瘢痕的形成。

总结了非生理疤痕出现的已知局部原因，我们还应该介绍一般的原因。

常见原因导致形成Keloids。

内分泌系统功能障碍。肾上腺皮质的功能状态至关重要。瘢痕疙瘩通常是由压力引起的。已知皮质类固醇是一种应激激素，它抑制细胞（尤其是成纤维细胞）的有丝分裂和合成活性，但会加速其分化，从而抑制瘢痕组织的形成，并延长伤口的炎症反应。长期压力会导致肾上腺皮质功能衰竭，导致皮质类固醇（垂体促肾上腺皮质激素）缺乏，纤维化增多，瘢痕体积增大。

甲状腺激素、盐皮质激素、雄激素、生长激素和合成代谢类固醇能够刺激结缔组织，增强细胞有丝分裂和增殖活性，促进胶原蛋白的形成和肉芽组织的形成。血液中过量的游离睾酮在α还原酶的作用下转化为二氢睾酮，二氢睾酮与皮脂腺上皮细胞和真皮成纤维细胞的受体结合，从而促进其增殖、有丝分裂和合成。这些激素水平升高是瘢痕疙瘩形成的诱因。

雌激素缺乏症导致慢性炎症由于修复过程和胶原蛋白的形成减弱。

降低总体反应性

慢性疾病和应激导致全身和局部免疫力下降，导致白细胞和巨噬细胞的吞噬功能下降，免疫球蛋白生成减少。这会导致损伤区域积累衰变产物、自由基和感染因子，微循环恶化和缺氧，这些在长期炎症过程的发展中起着重要作用。

中枢神经系统调节功能的破坏。

因此，所有导致长期炎症的常见原因都会导致伤口中出现不利的过程，并促使成纤维细胞数量增加，出现具有增强代谢、合成和增殖活性的不同成纤维细胞群，从而增加和延长纤维化。

瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的生物化学

瘢痕疙瘩的主要成分是胶原纤维，这些纤维由纤维状蛋白质——原胶原分子构成。已知瘢痕疙瘩的胶原蛋白合成量比正常皮肤高约20倍，比增生性瘢痕高约8倍。在早期瘢痕疙瘩中，III型胶原蛋白的含量会降低，而在晚期瘢痕中，该指标与增生性瘢痕相同。瘢痕疙瘩胶原蛋白中吡啶交联的平均含量比增生性瘢痕胶原蛋白高2倍。在早期增生性瘢痕中，损伤后7年内胶原蛋白β链含量的增加量接近正常皮肤水平，而在瘢痕疙瘩中，这种降低趋势并不明显。

瘢痕疙瘩的钙含量是正常皮肤的4倍，还含有大量的透明质酸和硫酸软骨素，这被认为是结缔组织未成熟的标志之一。近年来的研究表明，瘢痕疙瘩及其患者的血液中含有大量的转化生长因子——TGF-β，它由多种分子（TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3）组成，能够激活细胞增殖、分化并刺激细胞外基质的生成。

由于疤痕组织主要由胶原纤维组成，而胶原蛋白的降解是由一种称为组织胶原酶的高度专业化的酶引发的，因此疤痕的出现很大程度上取决于胶原酶活性和胶原蛋白-胶原酶的比例。

成纤维细胞和巨噬细胞产生的胶原酶会分解胶原蛋白，但产生的肽会刺激成纤维细胞合成新的胶原蛋白。因此，胶原蛋白-胶原酶的比例会向胶原蛋白靠拢。在这种情况下，如果由于微循环障碍，新鲜的巨噬细胞停止进入炎症部位，而旧的巨噬细胞失去分泌胶原酶的能力，那么胶原蛋白积累的真正前提条件就出现了。在这些情况下，纤维组织的形成路径与正常疤痕不同。病理性、功能活跃的成纤维细胞的活动会导致结缔组织大分子成分过度积聚，特别是胶原蛋白、纤连蛋白、透明质酸和硫酸化糖胺聚糖。由此产生的疤痕组织中微循环的特殊性导致与这些分子相关的大量水分积聚，这些水分共同作用，形成了瘢痕疙瘩或增生性疤痕的临床表现。

肥厚性瘢痕通常与瘢痕疙瘩归为一类，因为这两种瘢痕都以纤维组织过度形成为特征，且均由微循环障碍、缺氧、继发感染和局部免疫反应性降低引起，最终导致炎症反应持续存在以及由充分的生理性炎症向不充分的炎症转变。部分患者可伴有内分泌疾病。这两种瘢痕的临床和形态学特征有很多共同之处，但也有显著差异。肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩的生物化学性质也不同，尤其是在胶原蛋白代谢方面，因此可以说，肥厚性瘢痕在瘢痕分类中处于介于瘢痕疙瘩和生理性瘢痕之间的中间位置。