年轻骨髓移植可逆转阿尔茨海默病症状

在最近发表在《科学进展》杂志上的一项研究中，一组中国研究人员利用小鼠模型探索通过幼鼠骨髓移植来恢复免疫系统的可能性，以减缓免疫衰老，并可能将其作为治疗阿尔茨海默病的策略。

越来越多的研究指出免疫系统功能障碍在阿尔茨海默病的发病机制中起着重要作用。研究观察到，约50%与阿尔茨海默病相关的基因，例如BIN1（编码衔接蛋白1）、CD33（编码髓系表面抗原）和髓系细胞受体2（TREM2）等，都参与了免疫系统过程。

与年龄相关的免疫功能下降会导致免疫细胞生成减少、免疫系统多样性下降以及功能失调的免疫细胞积聚，这种现象被称为免疫衰老。免疫衰老被认为是系统性衰老（包括脑衰老）的驱动因素，并会增加患上与年龄相关的退行性疾病（例如阿尔茨海默病）的可能性。因此，可以想象，免疫细胞的再生可能对减缓阿尔茨海默病的进展具有积极作用。

在这项研究中，研究人员使用了9个月大的转基因阿尔茨海默病小鼠，并将来自更年轻（2个月大）的阿尔茨海默病小鼠的骨髓移植到这些小鼠体内。对照组小鼠则被移植了来自类似9个月大小鼠的骨髓。

研究人员推测，幼鼠骨髓中的造血干细胞（可分化为外周免疫细胞）能够使衰老的免疫细胞恢复活力，从而为阿尔茨海默病提供一种潜在的治疗策略。研究人员对外周血单核细胞（PBMC）进行了表征，以确定外周免疫细胞基因表达的变化。

研究表明，外周淋巴造血细胞在骨髓移植后约三周恢复。因此，研究人员推测抗阿尔茨海默病效应将在三周后显现，并进行了Y型迷宫和旷场测试等行为测试来评估脑功能。

分析PBMCs以评估老年和年轻骨髓对小鼠免疫细胞组成的影响。测定了B细胞、T辅助细胞、细胞毒性T细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和自然杀伤细胞的比例。

此外，还进行了淀粉样β蛋白吞噬和细胞碎片吞噬等测试，以评估单核细胞功能。对安乐死小鼠的脑切片进行染色，以进行免疫化学分析和免疫组织化学检测。脑切片染色用于检测淀粉样β蛋白斑块和神经退行性病变（以神经元凋亡、神经突脱落和退化为特征）。

脑切片还用于脑体积分析和淀粉样β蛋白及总淀粉样前体蛋白的Western印迹分析。采用酶联免疫吸附试验评估炎症因子，例如白细胞介素-10、干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α。

从单核细胞中提取的总核糖核酸 (RNA) 用于定量逆转录聚合酶链式反应 (qRT-PCR)，而小胶质细胞则用于批量 RNA 测序。此外，还采用液相色谱-串联质谱法评估血浆蛋白质组。

分析单细胞 RNA-seq 数据以进行细胞类型识别和差异基因表达、转录因子调控网络分析、细胞通讯评估和通路富集。

研究发现，年轻骨髓移植显著减轻了神经退行性病变、淀粉样斑块负担和神经炎症，并改善了老年阿尔茨海默病小鼠模型中观察到的行为缺陷。β淀粉样蛋白清除率的提高也有助于改善脑淀粉样变性。

单细胞RNA测序数据表明，年轻骨髓移植后，不同免疫细胞类型中与阿尔茨海默病和衰老相关的多种基因表达得到恢复。此外，骨髓移植后，衰老相关分泌蛋白的循环水平降低。

研究人员发现，在与衰老相关的差异表达基因中，阿尔茨海默病风险基因在单核细胞中的表达最高。由于循环单核细胞能够清除β淀粉样蛋白，与年龄相关的单核细胞吞噬β淀粉样蛋白的能力下降可能会加速斑块的形成。因此，通过年轻骨髓移植使单核细胞以及其他免疫细胞恢复活力是一种很有前景的治疗策略。

综上所述，研究结果支持年轻骨髓移植在恢复衰老免疫细胞方面的有效性，并最终降低了阿尔茨海默病小鼠模型中的神经退行性病变。单核细胞功能的改善可提高淀粉样β蛋白的清除率，并减少神经炎症。

在老年小鼠阿尔茨海默病模型中观察到的行为缺陷在接受年轻小鼠骨髓移植后也得到了改善。综上所述，这些结果表明年轻小鼠骨髓移植是治疗阿尔茨海默病的一种有前景的策略。