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癌症的双重打击：锰激活压力传感器并杀死肿瘤

阿列克谢·克里文科，医学审稿人
最近審查：09.08.2025

已發表: 2025-08-06 09:18

由王利坤教授领导的中国科学院生物物理研究所、美国明尼苏达大学和美国国家癌症研究所的科学家在iScience上发表一项研究，证明二价锰离子（Mn²⁺）可以通过过度激活内质网应激传感器IRE1α并通过RIDD和JNK通路诱导细胞凋亡，从而“驱动癌细胞自我毁灭”。

这种双重性长期以来一直吸引着肿瘤学家，但主流观点是通过抑制IRE1α来削弱肿瘤的适应性防御。这项新研究提出了相反的方法：过度激活IRE1α。

细胞培养：
- 乳腺癌（MCF-7）、肝细胞癌（HepG2）和正常对照细胞系（HEK293）。
- 添加 MnCl₂ (0–200 µM) 并持续 24–48 小时。
IRE1α激活的生化验证：
- IRE1α磷酸化（Western blot）在50–100 µM Mn²⁺时呈剂量依赖性增加。
- RNase活性（RIDD）：通过qPCR测量目标mRNA（Blos1，Sparc）的衰变。
- JNK通路：p-JNK及其底物（c-Jun）的水平增加了2-3倍。
XBP1s 拼接：
- RT-PCR检测表明Mn²⁺不会增加XBP1s剪接变体的水平，即它特异性地使UPR的末端分支超载。
细胞凋亡和细胞存活：
- 流式细胞术 (Annexin V/PI) 显示用 100 µM Mn²⁺ 处理 48 小时后，凋亡细胞高达 60%；
- MTT 分析证实，在相同剂量下，癌细胞系的存活率降低了 30%，而正常细胞仍保留了 80% 的存活率。
分子控制：
- IRE1α 的基因敲除（CRISPR–Cas9）完全消除了 Mn²⁺ 细胞毒性，证明了 IRE1α 依赖性。
- 使用小分子 JNK 抑制剂 (SP600125) 可使细胞凋亡减少约 50%，表明该分支参与其中。

乳腺癌小鼠模型：
- 每周两次在肿瘤内注射 MnCl₂（1 mM，20 µL），持续 3 周。
- 肿瘤生长：在超过 80% 的病例中，肿瘤缩小或稳定；对照组继续进展。
毒性和安全性：
- 血液生化（ALT、AST、肌酐）保持在正常范围内。
- 未检测到损伤的器官（肝脏、肾脏、心脏）的组织学。
凋亡标志物的表达：
- 肿瘤部位 caspase-3 和 TUNEL 阳性细胞活性增加。

王丽坤教授解释说：“我们首次证明，用Mn²⁺选择性过度激活IRE1α可以逆转肿瘤细胞中的UPR机制，从而优先诱导细胞凋亡。这开辟了癌症治疗的一个新分支，我们不再抑制防御通路，而是‘超负荷’它们。”

作者强调了几个关键点：

UPR 疗法的新范例
“我们已经证明，与其抑制 UPR 传感器 IRE1α，不如通过过度激活它来实现抗肿瘤作用，”中科院王利坤教授说道。“这为基于‘超负荷’内质网应激的癌症治疗开辟了一种新策略。”
该机制的特异性
在于“Mn²⁺选择性地刺激IRE1α的RIDD和JNK分支，而不会激活适应性XBP1s通路，”李昌博士（NCI）指出。“这种‘偏向性’反应确保了肿瘤细胞凋亡，同时对正常细胞的影响最小。”
临床转化前景
“由于锰已被用作MRI的造影剂，我们完全有机会快速将Mn²⁺供体应用于临床，”Sarah Lee教授（明尼苏达州）评论道。“下一步是开发针对肿瘤的靶向输送系统。”
联合治疗的潜力
“IRE1α 的过度激活可能会增强新抗原的产生，并改善免疫疗法的疗效，”Tanaka 博士（CAS）补充道。“Mn²⁺ 与检查点抑制剂的联合使用有望产生协同效应。”
安全性和选择性
“在我们的临床前模型中，Mn²⁺不会对正常组织造成损害或增加全身毒性，”Martinez博士（明尼苏达州）指出。“这对于进入临床试验至关重要。”

这项研究通过控制激活细胞应激反应为癌症治疗开辟了新的方向，并引入了锰作为能够超负荷癌细胞存活机制的抗肿瘤剂。

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