“通用”T细胞靶点：如何研制出对新冠病毒变异株具有抗性的疫苗

科学家已证明，人类T细胞在不同的β冠状病毒（从SARS-CoV-2到其“近亲”）中都能“识别”到同一组高度保守的蛋白质区域。这些区域约占病毒整个蛋白质组的12%，且不仅限于刺突蛋白。在疫苗中加入此类片段（与刺突蛋白一起或在其之外），不仅可以提供更广泛、更持久的保护，还能有效对抗下一个SARS-CoV-2变体，甚至可能对抗其他β冠状病毒。该研究发表在《细胞》杂志上。

我们为什么会触及峰值上限？

目前大多数疫苗主要针对刺突蛋白来训练免疫系统。这对于产生中和抗体非常有效，但刺突蛋白具有很高的“突变自由度”：新的变异株通常无法被抗体识别。病毒内部蛋白质的变化速度要慢得多——功能的代价是稳定性。T细胞对这些稳定片段的反应尤其良好：它们不像抗体那样从外部“抓住”病毒本身，而是识别受感染细胞内的短肽（表位），并清除感染源。

这个想法很简单：不再追赶不断变化的峰值，而是在几乎没有进化的疫苗中添加家庭范围的目标。

作者到底做了什么？

该团队构建了涵盖整个 SARS-CoV-2 蛋白组的人类 T 细胞表位图谱，并将其与其他 β 冠状病毒中这些区域的进化保守性进行了比较。随后，他们测试了人类 T 细胞对 SARS-CoV-2“亲属”相同区域发生交叉反应的频率，并评估了这些表位在不同 HLA 类型中的呈递情况（即，它们是否在“遗传学”上适合于携带不同 HLA 分子变体（负责向 T 细胞呈递表位）的人群）。

关键结果是一组所谓的 CTER（保守的 T 细胞表位区域）：这些区域与 SARS-CoV-2 蛋白质组的 12% 相同：

• 保存在不同的β冠状病毒中；
• 被人类T细胞广泛识别；
• 提供比仅限于刺突表位更好的 HLA 覆盖率。

重要的是，相当一部分 CTER 位于刺突之外：在核衣壳蛋白、复制复合物和其他内部蛋白质中。

为什么这是“泛冠状病毒疫苗”的有力论据？

1. 保护范围广。在 CTER 上训练的 T 细胞不仅可以识别当前 SARS-CoV-2 变体的片段，还可以识别其他 β 冠状病毒的片段，这意味着如果出现新的“亲属”，交叉保护的机会就会增加。

2. 抵抗突变。保守区域变化不大——病毒“害怕”破坏对其生命至关重要的物质。这意味着防御能力会“老化”，并逐渐减弱。

3. 基因覆盖。利用来自不同蛋白质的多个表位的方法，增加了至少部分表位在世界各地不同 HLA 类型的人群中正确呈现的可能性。这是刺突单抗疫苗的弱点。

4. 与抗体联合使用。没有人建议放弃刺突：最佳方案是混合设计。刺突用于中和（抗体），CTER 用于“第二梯队”（T 细胞），用于清除受感染的细胞并阻止病毒严重进展。

这在疫苗中会是什么样子？

• 多抗原混合物。除了刺突蛋白外，还包括一组来自非刺突蛋白的CTER表位（在RNA疫苗中 - 作为附加插入片段；在肽/载体疫苗中 - 作为表位盒）。
• HLA 优化。选择一组覆盖全球人口中大多数 HLA 变体的片段。
• 免疫平衡。精细调整剂量和形式，以同时产生强效抗体和强大的T细胞（CD4⁺用于“协调”，CD8⁺用于“消除”病灶）。

这还不算什么吗？

• 这不是成品疫苗，而是目标图和设计原则。
• 需要进行临床前测试和临床试验来确定添加 CTER 是否真的会降低传染性/严重程度以及这种效果会持续多长时间。
• 重要的是不要让“过量”混合物使免疫系统超负荷：过长的盒式磁带有时会影响免疫反应（免疫优势是一个真正的问题）。设计必须谨慎平衡。

实际后果和“奖励”

• 变异病毒仍在继续。新一波病毒将不再需要等待“尖峰更新”——T 细胞层将具备更强的抗变异能力。
• 全球覆盖：由于HLA覆盖率更高，此类疫苗在不同地区和种族之间发挥的作用更均匀。
• 保护期长。记忆T细胞通常比抗体存活时间长。这是一个减少重复接种疫苗频率的机会。

简短词汇表（4 个短语）

• T 细胞是免疫系统的“特殊力量”：它们使用病毒蛋白的短片段（表位）寻找并清除受感染的细胞。
• 表位是一种短肽（通常为 8-15 个氨基酸），它与 HLA 分子一起在细胞表面向 T 细胞“展示”。
• HLA 是表位的“展示柜”；人们具有许多 HLA 变体（等位基因），因此同一表位在某些人身上表现良好，而在其他人身上表现较差。
• 保守序列是蛋白质的一部分，在病毒的不同菌株/种类之间几乎不会发生变化（其中的突变对于病毒来说代价太高）。

未来的问题

• 有多少个表位？哪些表位？找到反应广度和强度之间的“黄金分割点”。
• 交付格式：RNA、载体、蛋白质/肽平台——T 细胞反应概况在哪里最佳？
• 安全性。消除与人类蛋白质的“模仿”（这对于MHC呈递尤为重要）。
• 成功指标：转移测试重点：不仅测量抗体滴度，还测量完整的 T 细胞组（多色流式细胞术、ELISpot、功能测试）。

概括

这项研究清晰地描绘了“耐药性”T细胞靶点，并表明这些靶点在人体中确实被广泛识别，而不仅仅是在刺突蛋白中。这为下一代疫苗奠定了坚实的基础：将刺突蛋白与保守的非刺突蛋白表位相结合，从而提供强大的T细胞保护。如果这一设计在试验中得到证实，我们将更接近研制出一种耐变异株且“家族适用”（泛β）的疫苗。