RNA免疫疗法：对抗癌症和自身免疫性疾病的通用工具

科学家 M. Savguira 和来自多个领先中心的同事在《分子医学趋势》的一篇评论中总结了RNA 免疫疗法的进展，这种方法结合了 mRNA 技术的灵活性和免疫调节的力量来对抗癌症和自身免疫性疾病。

什么是RNA免疫疗法？

它们基于线性mRNA分子，编码肿瘤抗原或自身抗原本身，或免疫调节因子（细胞因子、检查点抑制剂）。与DNA载体不同，mRNA不会整合到基因组中，而是快速翻译并降解，从而提高了安全性。

关键应用领域

1. 基于mRNA的癌症疫苗

   • 结合患者特异性肿瘤新抗原的个性化平台已在黑色素瘤和肺癌的早期临床试验中显示出高效性。

2. MRNA编码的细胞因子和嵌合受体（CAR-mRNA T细胞）

   • IL-12 或 IL-2 直接翻译到肿瘤微环境中可增强局部免疫反应，而不会产生全身毒性。

   • CAR-T 细胞采用 mRNA 编程，可以“重新连接”用于不同目的，无需长期基因改造。

3. 自身免疫和炎症的治疗

   • 编码耐受型自身抗原的 mRNA 疫苗可以使免疫系统恢复到 1 型糖尿病和多发性硬化症的自我耐受状态。

技术成果

• 优化的核苷（伪尿苷、乙酰-5-甲基胞苷）可提高 mRNA 稳定性并减少给药后的早期炎症反应。
• 具有新型组成和电荷特征的脂质纳米粒子 (LNP) 能够将 mRNA 靶向递送至树突状细胞或靶组织。
• 多组分 mRNA 混合物：抗原、佐剂和免疫调节剂的组合可以对反应的类型和强度进行微调。

优势与挑战

• 多功能性和可扩展性：该平台可以轻松适应任何新目标并扩大生产规模。
• 安全性：缺乏与基因组的整合和 mRNA 的快速分解代谢降低了长期致突变的风险。
• 挑战：
  • 进一步优化对免疫浸润低的“冷”肿瘤的输送；
  • 管理局部和全身炎症以尽量减少副作用；
  • 针对自身免疫性疾病选择最佳新抗原和剂量。

M. Savguira总结道：“RNA免疫疗法兼具两全其美的优势：基因编码的精准性和免疫调节的强大功能。它是一个面向未来医学的真正通用平台。”

前景

• 针对黑色素瘤和肺癌的个性化 mRNA 疫苗的 III 期临床试验将于 2026 年开始
• 出现了能够使用单一生产配方提供各种 RNA 配方的“通用” LNP 平台。
• 扩大自身免疫适应症：即将进行的研究将测试耐受性 mRNA 模型在类风湿性关节炎和炎症性肠病中的功效。

作者强调了四个关键点：

1. 该平台的灵活性和适应性
   “mRNA 方法可以快速重组针对新致癌基因或自身抗原的治疗方法，这对于个性化医疗至关重要，”M. Savguira 指出。

2. 平衡功效和安全性
   “优化的核苷和现代 LNP 递送可提供强大的免疫反应，而不会长时间表达外来蛋白质，也不会有整合到基因组中的风险，”共同作者 K. Shen 教授补充道。

3. 与现有方法的协同作用
   “RNA 疫苗和 CAR-mRNA T 细胞可以与检查点抑制剂或化疗结合以达到最佳效果，”A. Robinson 博士强调说。

4. 需要进一步研究
   “我们需要了解如何最佳剂量和时间调节局部 mRNA 表达以避免过度炎症和自身免疫反应，”L. Gonzalez 博士总结道。

RNA免疫疗法开启了精准治疗的新时代，可以适应免疫系统的任何病理——从侵袭性癌症到复杂的自身免疫性疾病。