致癌病毒（肿瘤病毒）

为了解释癌症的本质，人们提出了两种主流理论——基因突变和病毒。第一种理论认为，癌症是单个细胞中多个基因连续突变的结果，也就是说，它基于基因水平上发生的变化。该理论的最终形式由F. Burnet于1974年提出：癌性肿瘤是单克隆的——它起源于一个初始体细胞，该细胞中的突变是由破坏DNA的化学、物理因素和病毒引起的。在这种突变细胞群中，额外的突变不断积累，提高了细胞无限繁殖的能力。然而，突变的积累需要一定的时间，因此癌症会逐渐发展，并且患病的概率取决于年龄。

癌症的病毒遗传理论由俄罗斯科学家L.A.齐尔伯（L.A. Zilber）最清晰地阐述：癌症是由致癌病毒引起的，它们整合到细胞染色体中并产生癌性表型。一段时间以来，病毒遗传理论的全面认可受到阻碍，因为许多致癌病毒的基因组是RNA，因此尚不清楚其如何整合到细胞染色体中。在这类病毒中发现逆转录酶后，这种酶能够从病毒体RNA中复制出DNA原病毒，这一障碍得以消除，病毒遗传理论与突变理论一起得到了认可。

致癌病毒中的恶性肿瘤基因（癌基因）及其前体（原癌基因，存在于人类、哺乳动物和鸟类的细胞中）的发现，对理解癌症的本质做出了决定性的贡献。

原癌基因是一类在正常细胞中发挥重要功能的基因家族，是调节细胞生长和繁殖所必需的。原癌基因的产物包括各种磷酸化细胞信号蛋白的蛋白激酶以及转录因子。转录因子是蛋白质——原癌基因c-myc、c-fos、c-jun、c-myh和细胞抑制基因的产物。

致癌病毒有两种类型：

• 含有致癌基因的病毒（one+病毒）。
• 不含癌基因（一种病毒）的病毒。
• 一种+病毒可能会失去癌基因，但这不会破坏其正常功能。换句话说，病毒本身不需要癌基因。

一型病毒和一型病毒的主要区别在于：一型病毒侵入细胞后，不会导致细胞转化为癌症，或者很少会导致癌症。一型病毒侵入细胞核后，会将细胞转化为癌症。

因此，正常细胞转化为肿瘤细胞的原因是，致癌基因被引入细胞染色体，赋予其新的特性，使其能够在体内不受控制地繁殖，形成癌细胞的克隆。这种正常细胞转化为癌细胞的机制类似于细菌的转导，其中温和的噬菌体整合到细菌染色体中，赋予细菌新的特性。由于致癌病毒的行为类似于转座子，因此这种机制更加合理：它们可以整合到染色体中，从一个区域移动到另一个区域，或者从一个染色体移动到另一个染色体。问题的本质是：原癌基因在与病毒相互作用时如何转化为致癌基因？首先，有必要指出一个重要的事实：由于病毒的繁殖速度很快，其启动子的活性远高于真核细胞中的启动子。因此，当一个“一号”病毒整合到细胞染色体中原癌基因旁时，它会将该基因的工作交给其启动子。当病毒基因组离开染色体时，它会从原癌基因中夺走原癌基因，后者成为病毒基因组的组成部分，并转变为致癌基因，而病毒则从“一号”病毒转变为“一号+”病毒。当一个“一号”病毒整合到另一个细胞的染色体中时，它会同时将致癌基因转导到细胞中，并产生所有后果。这是致癌（一号+）病毒形成和正常细胞转化为肿瘤细胞的最常见机制。原癌基因转化为致癌基因的其他机制也可能存在：

• 原始癌基因易位，导致原始癌基因与强病毒启动子相邻，该病毒启动子可以控制它。
• 原型癌基因的扩增，其副本数量增加，合成产品的数量也增加了。
• 原始癌基因转化为癌基因，是由于物理和化学诱变剂引起的突变的结果。

因此，将原癌基因转化为癌基因的主要原因是：

• 将原癌基因纳入病毒基因组中，并将后者转化为一种+病毒。
• 由于病毒整合或染色体中基因块的易位，原始癌基因在强启动子控制下的控制下进入了强启动子。
• 原癌基因中的点突变。

原始基因的扩增。所有这些事件的后果可能是：

• 致癌基因蛋白质产物的特异性或活性发生变化，特别是因为原癌基因被纳入病毒基因组时常常伴随着原癌基因的突变；
• 该产品的细胞特异性和时间调节丢失；
• 癌基因合成蛋白产物的量增加。

致癌基因的产物也包括蛋白激酶和转录因子，因此，蛋白激酶活性和特异性的紊乱被认为是正常细胞转化为肿瘤细胞的初始诱因。由于原癌基因家族由20-30个基因组成，因此致癌基因家族显然包含不超过三十个变体。

然而，这类细胞的恶性程度不仅取决于原癌基因的突变，还取决于遗传环境对基因整体功能的影响发生变化，而这正是正常细胞的特征。这就是现代癌症基因理论。

因此，正常细胞转化为恶性细胞的主要原因是原癌基因突变或其受强大的病毒启动子控制。各种诱导肿瘤形成的外部因素（化学物质、电离辐射、紫外线照射、病毒等）都作用于同一个目标——原癌基因。它们存在于每个个体细胞的染色体中。在这些因素的影响下，一种或另一种遗传机制被激活，导致原癌基因功能发生改变，进而导致正常细胞转化为恶性细胞。

癌细胞携带外来病毒蛋白或其自身修饰的蛋白。它被T细胞毒性淋巴细胞识别，并在免疫系统其他机制的参与下被破坏。除了T细胞毒性淋巴细胞外，癌细胞还能被其他杀伤细胞识别和破坏：自然杀伤细胞 (NK)、小脑垂体细胞 (Pit)、B细胞杀伤细胞和K细胞，这些细胞的细胞毒活性依赖于抗体。多形核白细胞、巨噬细胞、单核细胞、血小板、缺乏T和B淋巴细胞标志物的淋巴组织单核细胞以及具有IgM Fc受体的T淋巴细胞可以充当K细胞。

干扰素和免疫活性细胞产生的一些其他生物活性化合物具有抗肿瘤作用。特别是癌细胞被许多细胞因子识别和摧毁，特别是肿瘤坏死因子和淋巴毒素。它们是具有广泛生物活性的相关蛋白质。肿瘤坏死因子 (TNF) 是体内炎症和免疫反应的主要介质之一。它由免疫系统的各种细胞合成，主要是巨噬细胞、T 淋巴细胞和肝脏的库普弗细胞。TNFa 于 1975 年由 E. Carswell 及其同事发现；它是一种分子量为 17 kD 的多肽。它具有复杂的多效性：它诱导免疫活性细胞中 MHC II 类分子的表达；刺激白细胞介素 IL-1 和 IL-6、前列腺素 PGE2 的产生（它是 TNF 分泌机制的负调节剂）；对成熟T淋巴细胞等具有趋化作用。TNF最重要的生理作用是调节体内细胞生长（生长调节和细胞分化功能）。此外，它还能选择性地抑制恶性细胞的生长并使其裂解。据推测，TNF的生长调节活性可以反过来发挥作用，即刺激正常细胞生长并抑制恶性细胞生长。

淋巴毒素，又称TNF-β，是一种分子量约为80 kDa的蛋白质，由部分T淋巴细胞亚群合成，也具有裂解携带外来抗原的靶细胞的能力。其他肽，尤其是IgG分子片段的肽，例如促凝血因子（从CH2结构域分离的亲细胞性多肽）、Fab、Fc片段等，也具有激活NK细胞、K细胞、巨噬细胞和中性粒细胞功能的能力。抗肿瘤免疫力只有通过所有免疫功能系统的持续相互作用才能确保。

大多数人不会患癌症，不是因为他们没有产生突变的癌细胞，而是因为突变的癌细胞在产生恶性后代之前就被T细胞毒性淋巴细胞和免疫系统的其他部分迅速识别和摧毁。在这些人中，抗肿瘤免疫力可靠地发挥作用。相反，在癌症患者中，突变细胞不能被免疫系统迅速识别或摧毁，而是自由且不受控制地繁殖。因此，癌症是免疫缺陷的结果。有必要找出免疫系统的哪个部分受到影响，以便制定更有效的抗击疾病的方法。在这方面，人们非常重视开发癌症生物治疗方法，这种方法基于复杂且持续地使用生物和免疫反应调节剂，即由免疫活性细胞合成的化学物质，它们能够改变身体与肿瘤细胞相互作用的反应并提供抗肿瘤免疫。借助此类免疫反应调节剂，我们既可以影响整个免疫系统，也可以选择性地影响其个别机制，包括控制活化因子形成、增殖、分化、白细胞介素、肿瘤坏死因子、淋巴毒素、干扰素等合成的机制，从而消除癌症的免疫缺陷状态并提高癌症治疗的有效性。目前已有使用淋巴因子激活的杀伤细胞和白细胞介素-2治疗人类骨髓瘤的病例报道。在实验和临床癌症免疫治疗中，我们已概述了以下方向。

• 将活化的免疫系统细胞引入肿瘤组织。
• 使用淋巴细胞或（和）单核细胞因子。
• 细菌起源的免疫调节剂（最有效的是LPS和肽聚糖衍生物）及其诱导的产物，特别是TNF。
• 使用抗肿瘤抗体，包括单克隆抗体。
• 联合使用不同方向，例如第一个和第二个。

使用免疫反应性调节剂进行癌症生物治疗的前景非常广泛。

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