烟酰胺和绿茶如何“触发”阿尔茨海默病患者的自我清洁

老年科学研究所的科学家（RA Santana、JM McWhirt、GJ Brewer 及其同事）发现，衰老神经元中鸟苷三磷酸 (GTP) 的缺乏会干扰毒性 β-淀粉样斑块的清除，而烟酰胺与绿茶中的多酚 EGCG 的组合可以恢复 GTP 储存，“重置”内吞作用和自噬，并保护细胞免于死亡。该研究发表在《老年科学》杂志上。

为什么这很重要？

在阿尔茨海默病 (AD) 中，β-淀粉样蛋白 (Aβ) 聚集体会在脑内积聚，破坏突触并导致神经元死亡。迄今为止，大多数治疗手段都旨在直接破坏 Aβ 或保护神经元免受其相关的毒性作用。新的研究开辟了一条替代途径：调节神经元的能量平衡，以恢复其自我清洁的能力。

GTP 缺乏会抑制清除

• GTP 的作用：除 ATP 外，GTP 也是 GTP 活性 GTPases（例如 Rab7、Arl8b）的功能所必需的，这些 GTPases 可以调节细胞内运输和吞噬/内吞作用。
• 与年龄相关的变化：随着年龄的增长，在 3×Tg-AD 转基因小鼠模型中，海马神经元中的游离 GTP 储存减少，从而破坏了 Rab7 和 Arl8b 的功能并阻断了自噬通量。

实验室研究

1. GEVAL传感器：研究人员利用基因编程的GEVAL传感器，实时测量活体神经元中的GTP/GDP水平。在衰老细胞中，GTP/GDP比值比年轻细胞低40%至50%。

2. 吞噬作用和内吞作用的调节：

   • 雷帕霉素（一种自噬刺激剂）意外地进一步降低了 GTP，加剧了能量危机并加速了细胞死亡。

   • Bafilomycin（一种溶酶体融合抑制剂）增加了 GTP 但阻止了清除，这也会损害神经元。

3. 借助分子重返青春：

• 将老化的神经元与 2 mM 烟酰胺（NAD⁺ 前体）和 2 µM EGCG（来自绿茶）一起孵育 16 小时，可使 GTP 水平恢复到年轻细胞的水平。
• 这导致 Rab7 介导的内吞作用和 Arl8b 依赖的自噬被激活，从而导致：
  • 显著去除细胞内 Aβ 聚集体，
  • 提高神经元存活率30–40%，
  • 减少氧化应激标志物（蛋白质硝化）。

作者语录

“我们已经证明，与年龄相关的神经元GTP缺乏并非衰老过程中不可逆转的现象，而是一个可治疗的目标。它的恢复实际上‘重启’了吞噬作用和内吞作用，使细胞能够自行清除毒素，”研究负责人里卡多·桑塔纳博士评论道。

“EGCG 和烟酰胺已经在临床上使用，现在很清楚它们的组合如何直接影响神经元蛋白稳态，并可能减缓甚至逆转 AD 的进展，”合著者 James McWhirt 教授补充道。

作者特别强调了三个关键点：

1. GTP 缺陷作为可逆靶点
   “阿尔茨海默病的早期阶段似乎以 GTP 能量的功能性缺陷为特征，而非神经元完全死亡，”Ricardo Santana 博士指出。“通过恢复 GTP，我们本质上‘重置’了细胞的自我清洁机制，让神经元有机会存活下来。”

2. 烟酰胺和EGCG的协同作用
   “烟酰胺参与NAD⁺再生，并间接支持GTP生物合成，而EGCG则通过Nrf2激活抗氧化途径，”James McWhirt教授解释说。“它们的结合对恢复自噬和内吞作用有着令人惊讶的强大效果。”

3. 快速进入临床阶段
   “这两种成分都已投入临床使用，且安全性良好，”Grant Brewer 博士补充道。“这为我们在早期症状患者中进行测试，以确认我们的初步发现并快速进入治疗阶段开辟了真正的可能性。”

临床应用前景

• 可用成分：烟酰胺和EGCG被列为安全食品添加剂，有利于过渡到临床试验。
• 试验计划：科学家正计划对 AD 早期患者进行试点研究，以评估剂量、治疗持续时间和耐受性。
• 新的治疗靶点：恢复神经元 GTP 能量可能补充针对 Aβ 和 tau 病理的现有方法，从而创建全面的治疗策略。

结论：本研究发现 GTP 能量缺乏是毒性蛋白质积累的一个关键可逆原因，并提出了一种分子“钥匙”——烟酰胺和 EGCG 的组合——来恢复神经元的自我清洁并防止神经退行性变。