锂缺乏与阿尔茨海默病的发病：研究发现及其重要性

在小鼠的大脑中，缺乏自身锂（不是药片中的锂，而是体内微量循环的物质）会加速阿尔茨海默病的关键特征——淀粉样蛋白和磷酸化tau增多、小胶质细胞和星形胶质细胞发炎、突触、轴突和髓鞘丢失，以及记忆力丧失。用小剂量一种名为乳清酸锂的特殊形式替代这种“内源性锂”，可以预防甚至部分逆转阿尔茨海默病模型和衰老健康小鼠的这些变化。从机制上讲，部分效应是通过抑制激酶GSK3β实现的，GSK3β长期以来一直与该病的发病机制有关。这项研究发表在《自然》杂志上。

科学家们到底做了什么？

• 小鼠饮食中锂含量被去除，导致其皮质锂水平下降约50%。这导致小鼠体内“类似阿尔茨海默症”的进程加速：淀粉样斑块、tau蛋白磷酸化、神经炎症、突触/髓鞘丢失以及认知能力下降。其中一些影响与GSK3β的激活有关。
• 他们进行了单核 RNA 测序（本质上，他们通过脑细胞类型“扫描”基因活动），发现由于锂缺乏，许多细胞群的转录组变化与阿尔茨海默氏症的变化重叠。
• 他们尝试了乳清酸锂 (LiO)，这是一种有机锂盐，与标准碳酸锂 (LiC) 相比，它更不容易粘附于淀粉样蛋白。在低剂量下，将锂浓度保持在“天然”范围内，LiO 可以预防和/或逆转阿尔茨海默病小鼠的病理和记忆丧失，并减轻正常小鼠的年龄相关性炎症。

为什么是“orostat”？

有一种古老的观点认为锂有助于治疗神经退行性疾病（它也是一种精神类药物）。在临床实践中，碳酸锂常常会遇到两个问题：

1. 药理剂量下的毒性（肾脏、甲状腺）。
2. 在患有淀粉样蛋白的大脑中，碳酸盐中的锂似乎被困在斑块中，无法到达组织的其他部分。

作者展示了物理化学差异：有机盐（包括LiO）的电导率/电离度较低，与Aβ低聚物的结合力较低，因此它们不太可能“卡”入斑块→未受影响的组织中锂含量更高。在小鼠的微探针映射中，与LiC相比，LiO在健康海马体中的“斑块/非斑块”比率较低，锂含量较高。

小鼠究竟有哪些方面得到了改善？

• 淀粉样蛋白和磷酸化 tau 较少，突触后蛋白 PSD-95 较多。
• 胼胝体中的髓鞘更好，少突胶质细胞更多。
• 活性小胶质细胞和星形胶质细胞（Iba1、GFAP）较少，促炎细胞因子（IL-6、IL-1β）水平较低。
• 小胶质细胞在捕获和利用 Aβ 方面更为活跃（无论是在老年小鼠体内还是在基于细胞的测定中）。
• 即使在淀粉样蛋白病理晚期（Morris水迷宫测试）开始接受LiO治疗，记忆力也能恢复，且一般活动/焦虑没有发生变化。

在分子水平上，LiO 降低了 GSK3β 活性（包括磷酸化活性形式）并增加了核 β-catenin，这是抑制锂可能影响 tau 和可塑性的途径的预期标志。

这与人有什么关系？

• 这项研究表明，锂稳态并非小事：它的破坏可能是阿尔茨海默病发病机制的早期环节（至少在模型中如此）。用绕过淀粉样蛋白的盐进行“微剂量”替代疗法看起来是一种很有前景的预防或治疗方法——同样，在模型中也是如此。
• 重要提示：这与“饮用锂补充剂”无关。与天然锂补充剂相当的低剂量在小鼠身上有效；其对人体的安全性/有效性尚未得到证实。经典碳酸盐在治疗浓度下的剂量和风险（肾脏、甲状腺）不同，而乳清酸盐是另一种盐，其在老年人群中长期使用的动力学/安全性尚未得到临床研究。

局限性和下一步

• 这是一项小鼠研究+小鼠核测序；类似的发现需要在人类身上得到证实。
• 作者精心选择了剂量和方案。这些方案不能“照原样”转移到临床：需要进行I-III期临床试验，进行严格的安全监测（电解质、肾脏、甲状腺），并检测脑内锂分布的生物标志物。
• 未来有趣的问题：
  • 有可能非侵入性地监测“脑锂”吗？
  • 这种方法对于轻度认知障碍是否已经有效？
  • 它对其他“淀粉样蛋白”病症或创伤后小胶质细胞变化有帮助吗？
  • 是否存在影响锂稳态的遗传/代谢因素？

结论

这项研究温和地推进了这一想法：不仅是淀粉样蛋白和tau蛋白，大脑元素组成（锂！）的细微变化也能显著改变疾病的发展轨迹。如果能够以一种可控且安全的方式恢复“正确的”锂背景——尤其是使用不会粘附斑块的盐——这可能会成为一种新的阿尔茨海默病预防和治疗方法。目前，这在动物身上是一个美好的、已被证实的案例——但其影响力足以推广到人类身上。