心脏的mRNA药物：从心脏病发作后的血管生长到基因组编辑

在《Theranostics》杂志发表的一篇综述中，国内外心脏病专家总结了修饰mRNA疗法在心脏病学领域应用的现状和前景。mRNA平台能够直接在目标组织中快速生产靶向蛋白质，且无整合到基因组中的风险，使其成为心肌再生、降低胆固醇、抗纤维化甚至基因组编辑的理想工具。

1. 心脏病发作后的恢复

• mRNA-VEGF-A：将编码血管内皮生长因子 A 的 LNP 包装的 mRNA 直接注射到小鼠和猪的梗塞区，可在 7-14 天内诱导显著的血管生成（新毛细血管的生长）并改善心肌灌注。
• 梗塞面积减少：瘢痕周围的心肌细胞凋亡减少、增殖增加，导致梗塞面积与对照组相比减少 30-40%。

2. 对抗动脉粥样硬化和高胆固醇血症

• mRNA-PCSK9 抑制剂：在临床前模型中，使用 LNP 递送的 mRNA 产生针对 PCSK9 的小抗体或单链抗体片段可使血浆 PCSK9 降低 85% 以上，LDL 胆固醇降低 60-70%。
• 优于单克隆抗体：单次注射 mRNA 配方即可维持 4 周以上的效果，无需每 2-4 周进行一次昂贵的注射。

3. 心力衰竭的治疗和预防

• 抗纤维化mRNA：心肌梗死小鼠模型中的LNP-mRNA-FAP（成纤维细胞活性蛋白）抑制了心脏成纤维细胞活化，减缓了疤痕组织的形成。
• mRNA-microRNA（miR-499）：编码 miR-499 的 mRNA 减少心肌细胞凋亡并激活氧化磷酸化途径，从而显著改善心脏收缩力和动物存活率。

4. 基因组编辑以实现长期矫正

• VERVE-101：这是一种LNP包装的CRISPR/Cas碱基（腺嘌呤编辑器），用于在肝脏中针对PCSK9。在临床前灵长类动物中，单次输注即可实现>90%的PCSK9基因编辑，并使LDL胆固醇降低70%，且效果持续至少6个月。
• 安全性：未观察到显著的脱靶突变或全身毒性反应，表明碱基编辑 mRNA 配方具有更高的准确性。

技术细节

• mRNA 优化：使用假尿苷和乙酰-5-甲基胞苷可增加稳定性并降低免疫原性；5'-caps 和 UTR 的定制可增强翻译。
• 载体：具有最佳比例的离子脂质、磷脂和 PEG 脂质的脂质纳米颗粒可向心肌细胞或肝脏提供高输送效率。
• 控制表达的剂量和时间：mRNA药物在48-72小时内产生“爆发式”表达，之后蛋白质水平迅速下降，从而降低细胞长期变化的风险。

作者评论

该评论的资深作者彭凡丽博士说：“mRNA 疗法为心脏病学开辟了全新的精确度和灵活性水平，从重新开放血管到编辑基因。”

“主要挑战是确保可持续和安全地提供重复剂量，以及扩大生产以达到 GMP 标准，”合著者张云教授补充道。

临床转化的前景

• 临床试验：目前已计划针对难治性心力衰竭的 mRNA-VEGF-A 和高胆固醇血症的 LNP-mRNA-PCSK9 进行 I/II 期试验。
• 组合策略：将mRNA疗法与传统小分子药物或干细胞组合以产生协同效应。
• 个性化医疗：根据个体患者基因特征快速定制 mRNA 编码序列。

MRNA平台有望成为心脏病学领域的通用“构建器”，允许相同的基础技术解决广泛的心血管疾病——从血管生成到受控的基因组编辑。