皮肤药疹机理研究

虽然药物通常能帮助患者治愈或缓解病情，但全球每年仍有数百万人遭受难以预测的药物毒性反应。其中，药疹尤为常见，其症状包括皮肤发红、起水疱和瘙痒。

严重的药物反应可能危及生命并造成长期后果。因此，了解药物反应发生的方式和原因是医学科学的一个重要研究领域。

为此，先前的研究已将某些基因的特定变异鉴定为药疹的潜在致病因素。科学家认为，编码人类白细胞抗原 (HLA) 的基因与药疹的发生发展有关。HLA 是一种表达于白细胞表面的蛋白质，在免疫系统中发挥着重要作用。然而，目前的理论无法解释为何 HLA 相关的药疹通常发生在皮肤上，而不是全身多个器官。

为了弥补这一知识空白，千叶大学医学与药学研究生院的青木茂树、伊藤耕生和风冈彰等教员组成的研究团队对HLA与药疹之间的关系进行了深入研究。他们的研究成果发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS Nexus）上。

研究人员首先对小鼠角质形成细胞（皮肤中的主要细胞类型）进行了一系列实验。这些角质形成细胞被改造，使其表达一种名为 HLA-B57:01 的 HLA 基因特定变体，该变体可与抗病毒药物阿巴卡韦特异性结合。随后，他们在表达 HLA-B 57:01 的转基因小鼠中，在暴露于阿巴卡韦后，证实了这些结果。

研究人员发现，表达HLA-B*57:01的角质形成细胞在暴露于阿巴卡韦后表现出内质网(ER)应激反应，例如钙离子立即释放到胞质溶胶中，以及热休克蛋白70 (HSP70)表达增加。他们还观察到细胞因子产生和免疫细胞迁移增加。阿巴卡韦暴露导致内质网HLA错误折叠，从而引发内质网应激。

此外，研究人员发现，使用4-苯基丁酸酯（4-PB）可以降低内质网应激。通过消除这种应激，他们能够抑制严重药疹症状的发生。这一新发现或将为药疹的创新治疗方案提供基础。

但是这些新信息与已知的 HLA 知识有何不同？

“HLA分子是我们免疫系统的重要组成部分，通常将外来抗原呈递给白细胞，白细胞则将这些抗原评估为自身或非自身。在这一既定角色中，HLA通常扮演次要角色，”青木博士解释说。

“然而，我们的研究强调了HLA分子在皮肤细胞中的新功能。我们发现角质形成细胞中的特定HLA基因型可以将某些药物识别为外来物质，从而引发内质网应激反应。”

综上所述，这项研究的结果揭示了HLA蛋白在检测和响应皮肤细胞中潜在威胁方面的新作用。因此，它们的功能可能远远超出了简单地向免疫系统呈递抗原。此外，鉴于个体的HLA变异可以通过基因检测确定，这项研究可能有助于开发针对严重药物不良反应的预防措施和诊断方法。

青木博士表示，这符合当前医学科学的趋势和方向。“我们预计10年后将进入‘全基因组’时代，届时基于个体基因组的个性化医疗将成为标准做法。”他评论道。

“基于这项研究的结果，我们相信，全面了解HLA依赖性药物不良反应的机制将能够实现安全的医疗，使患者避免因副作用而遭受不必要的痛苦。”

总体而言，该领域的未来研究可能会最大限度地减少药疹的发生，并使人们免受可能致命的药物不良反应的困扰。