研究发现血管分泌的蛋白质与耐药性癌症有关

癌症是全球主要死亡原因之一。癌症之所以如此致命，主要原因之一是癌细胞具有耐药性。

经过数十年的医学研究，科学家们逐渐认识到恶性肿瘤通常含有一类特殊的细胞，称为癌症干细胞（CSC）。与正常干细胞一样，CSC可以在肿瘤内自我复制并分化成不同类型的细胞，不仅在肿瘤的生长和转移中发挥重要作用，而且在耐药性的产生中也发挥着重要作用。

遗憾的是，鉴于CSCs的适应和再生能力，开发直接针对其的疗法已被证明颇具挑战性。因此，一些研究人员将注意力转向了肿瘤组织内的血管。

过去几年，科学家发现某些内皮细胞亚群（血管内壁细胞）会分泌血管分泌因子，从而调节干细胞的增殖和成熟。了解哪些细胞产生这些因子以及它们在肿瘤微环境中的功能，可能有助于开发新的癌症疗法。

在此背景下，日本福井大学保健学部综合血管生物学系的木屋宏泰教授和林由美子博士等研究团队，对血管分泌因子分泌型卷曲相关蛋白1（Sfrp1）进行了研究，以明确其在肿瘤组织中的作用。

他们的研究结果发表在《体外细胞与发育生物学》杂志网络版上。

Kidoya教授解释说：“虽然血管通常被认为仅仅是氧气和营养物质的通道，但我们的研究重点是血管的完全不同的功能，即血管分泌因子的产生。我们开展这项研究的初衷是，血管分泌因子也可能参与肿瘤进展，并试图找出Sfrp1是否会影响CSC和肿瘤组织的总体维持。”

为了阐明这些问题，研究人员利用 CRISPR-Cas9 基因编辑技术构建了 Sfrp1 敲除 (Sfrp1-KO) 小鼠。随后，他们将肺癌肿瘤移植到 Sfrp1-KO 小鼠和野生型小鼠体内，并使用免疫组织化学染色、流式细胞术和定量基因表达分析等标准技术观察 Sfrp1 的影响（或缺失的影响）。

初步实验表明，Sfrp1由肿瘤组织中一小部分血管内皮细胞产生，其存在对肿瘤生长至关重要。Sfrp1-KO小鼠的肿瘤生长受到抑制，而移植过表达Sfrp1的肿瘤细胞则导致肿瘤生长更快。

有趣的是，研究人员发现，缺乏Sfrp1的肿瘤在肿瘤生长晚期无法支持大量的CSC群体，尽管这些肿瘤的初始CSC百分比较高。这一发现尤为重要，因为它揭示了Sfrp1在肿瘤微环境中的生物学作用之一及其在癌症病理学中的参与。

Kidoya教授解释说：“肿瘤组织中的一些CSC处于细胞增殖停滞状态，它们的存在促进了肿瘤生长和对抗癌药物的耐药性。我们的结果表明，Sfrp1可能调节CSC的自我繁殖和暂时性恶性生长，并维持休眠状态。”

进一步的结果表明，Sfrp1 并不影响肿瘤内血管的结构，这表明其对肿瘤生长的影响与血管系统无关。相反，基因表达分析表明，Sfrp1 通过调节高度保守的 Wnt 信号通路（一种进化上保守的通路，在胚胎发育过程中调控细胞命运决定、细胞迁移和器官发生等重要方面）来促进 CSC 的维持。

总体而言，这项研究提供的新知识可能为开发针对维持 CSC 的机制的新型癌症疗法铺平道路。

Kidoya 教授总结道：“针对参与产生血管分泌因子的专门血管内皮细胞可能有助于破坏 CSC 生态位，从而成为一种以最小副作用抑制肿瘤生长的潜在方法。”

“我相信这将有助于开发针对难治性癌症患者的治疗方法，这些患者的肿瘤对抗癌药物有抗药性，以及抑制癌症复发和转移的治疗方法。”

基于这些发现的进一步研究将成为有效治疗耐药性癌症的基石。