丝氨酸对抗视网膜“糖尿病”血管：研究结果显示

哈佛大学/波士顿儿童医院的研究小组在《治疗学》（Theranostics）杂志上发表的一篇论文发现，补充常见氨基酸丝氨酸可显著抑制经典缺氧性视网膜病变小鼠模型中视网膜血管异常增生（新生血管形成）。这种“异常”血管形成是早产儿视网膜病变和增生性糖尿病视网膜病变（视力丧失的两个主要原因）的根本原因。

简而言之

在缺氧期间，光感受器会经历能量匮乏，并发出“构建更多血管”的信号——这会导致许多脆弱、渗漏的毛细血管。作者测试了如果视网膜补充丝氨酸（一种单碳基团代谢中的关键氨基酸，也是多种脂质的前体），这种病理反应是否会减弱。答案是肯定的，而且相当令人信服。

他们到底做了什么？

• 使用了氧诱导视网膜病变 (OIR) 模型：将新生小鼠饲养在 75% 的 O₂ 中，然后转移到空气中 - 这会导致“波浪状”死亡，然后视网膜缺氧，并在出生后第 17 天达到新生血管形成的高峰。
• 在相对缺氧期间，系统性地（腹腔注射或口服）给予丝氨酸。同时，将母亲单独置于低丝氨酸/甘氨酸饮食中，以观察相反的效果。
• 研究人员根据新生血管和“无血”区域的面积对各组进行了比较，并对视网膜进行了“多组学”分析：代谢组学、脂质组学、蛋白质组学和单细胞RNA测序。此外，研究人员还进行了药理学研究：他们阻断了脂肪酸的β-氧化（乙氧嘧啶/丙二酰辅酶A）和线粒体ATP合酶（寡霉素），以检查丝氨酸的作用机制。

主要结果

• 病变血管减少。丝氨酸显著减少了新生血管的面积；而母亲饮食中丝氨酸/甘氨酸的缺乏则反而增加了新生血管的面积。
• 能量是故事的核心。当脂肪氧化（FAO）或氧化磷酸化（OXPHOS）受到抑制时，丝氨酸的作用就会消失。也就是说，这种保护依赖于线粒体。在蛋白质组学中，OXPHOS蛋白有所增加；在转录组学中，视杆光感受器簇中的“呼吸”基因有所增加，促血管生成信号有所减弱。
• 脂质痕迹。磷脂酰胆碱是最常见的膜磷脂，它在视网膜中含量增加，这对于膜（光感受器）周转率高的组织来说是合乎逻辑的。
• 候选介质：HMGB1 已被确定为一种可能的节点调节器，丝氨酸通过它在缺氧期间抑制促血管生成信号。

为什么这很重要？

当今的“重度”治疗——激光和抗VEGF注射——虽然可以挽救视力，但也存在局限性和潜在风险，尤其是在婴儿中。一种针对视网膜神经元代谢的简单营养策略可以作为温和的补充或两种治疗之间的“桥梁”。人类的观察数据间接地一致：低丝氨酸水平与黄斑新生血管形成相关，丝氨酸/甘氨酸通路重塑在早产儿视网膜病变（ROP）和糖尿病视网膜病变中已被描述。这项研究虽然只是在模型中，但增加了因果关系。

小心：这些现在是老鼠

• OIR 是一种模型，而不是人类疾病的完全复制品；无法将丝氨酸剂量直接“转化”给人类。
• 系统性氨基酸补充剂并不是“无害的维生素”：在某些情况下，过量的氨基酸/代谢转变可能会产生副作用。
• 需要进行临床研究：安全方案、疗效窗口（早产儿与患有糖尿病视网膜病变的成年人）、与抗 VEGF 的联合使用以及对基线血管重塑的影响。

下一步是什么？

合乎逻辑的下一步是进行具有线粒体功能/视网膜脂质谱生物标志物的小型临床试验，结合现有疗法测试丝氨酸，并找到精确的“分子旋钮”（相同的 HMGB1），以便在没有全身氨基酸负荷的情况下进行有针对性的干预。