实验显示癌细胞如何避免化疗造成的饥饿和死亡

实验室对癌细胞进行的实验揭示了两种关键机制，使肿瘤能够逃避旨在通过阻断其代谢来杀死它们的药物。

化疗虽然能有效治疗癌症并延长患者生存期，但由于癌细胞为了生存而改变代谢过程的能力，化疗常常会失效。许多抗代谢药物通过破坏肿瘤生长和生存所必需的过程发挥作用，例如嘧啶（构成RNA和DNA核苷酸基础的分子）的合成。

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研究的主要发现

1. 药物作用机制和肿瘤逃逸

   • 研究中使用的药物（雷替曲塞、PALA、布喹那）阻止了嘧啶的合成，从而导致细胞内嘧啶储备的耗尽，并最终导致细胞凋亡（程序性细胞死亡）。
   • 然而，在低糖环境（肿瘤微环境）下，癌细胞对可用嘧啶储备的利用会减缓。这种减缓会阻碍化疗的有效发挥作用，因为需要耗尽嘧啶储备才能触发细胞死亡。

2. 低血糖的影响

   • 低葡萄糖水平会干扰 BAX 和 BAK 蛋白的激活，从而通过破坏细胞的线粒体引发细胞凋亡。
   • 葡萄糖水平降低也会减缓一种形式的嘧啶（UTP）向细胞过程所需的另一种形式的嘧啶（UDP-葡萄糖）的转化。

3. 生存关键基因

   • 对3000个与细胞代谢相关的基因进行分析发现，其中大多数基因参与了嘧啶的合成，证实了该代谢途径对于癌细胞在低糖条件下的生存至关重要。

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现实意义

该研究揭示了癌细胞在恶劣条件下生存的机制，并为新的治疗方法开辟了前景：

• 开发新的化疗组合：
  未来的药物可能会“诱使”癌细胞像在正常的葡萄糖环境中一样表现，从而使治疗更有效。

• 诊断和预后：
  开发测试来确定特定患者的肿瘤对低血糖状况的反应的能力将有助于个性化治疗。

• 替代途径研究：
  阻断癌细胞中的其他代谢途径以诱导细胞凋亡。Chk-1 和 ATR 抑制剂是前景光明的途径，尽管患者的耐受性仍然有限。

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后续步骤Next steps

研究人员计划继续研究其他代谢途径以及低糖条件下触发细胞凋亡的机制，以找到化疗的其他靶点。这有望显著改善治疗效果，并扩大对抗耐药性癌症的可能性。

该研究发表在《自然代谢》杂志上。