科学家追踪细胞中导致癌症的最早物理变化

当癌症被诊断出来时，细胞和分子层面上已经发生了许多未被察觉的事件。尽管临床上将癌症分为早期和晚期，但即使是“早期”肿瘤，也是体内许多先前无法察觉的变化的结果。

现在，耶鲁大学医学院 (YSM) 的科学家及其同事利用强大的高分辨率显微镜追踪小鼠皮肤细胞中最早的致癌物理变化，对其中一些早期变化有了详细的了解。

通过研究携带一种促进毛囊癌变的突变的小鼠，科学家们发现，癌症形成的最初迹象出现在小鼠毛囊生长的特定时间和位置。此外，他们发现这些癌前病变可以用一种名为MEK抑制剂的药物来阻断。

该团队由耶鲁大学医学院遗传学系研究员辛天池博士领导，成员包括耶鲁大学医学院遗传学教授、耶鲁癌症中心和耶鲁干细胞中心成员瓦伦蒂娜·格雷科博士，以及约翰·霍普金斯医学院分子生物学和遗传学副教授塞尔吉·雷戈特博士。

他们的研究成果发表在《自然细胞生物学》杂志上。

科学家们研究了罹患皮肤鳞状细胞癌（人类第二大常见皮肤癌）的小鼠。这些小鼠的KRAS基因被进行了基因改造，使其携带致癌突变。KRAS基因是人类癌症中最常见的致癌基因之一。KRAS突变也被发现存在于肺癌、胰腺癌和结直肠癌中。

科学家们研究的早期变化包括毛囊中微小异常肿块的生长，这被归类为癌前异常。该研究的第一作者辛教授说：“了解这些早期事件可能有助于我们开发预防癌症最终形成的方法。”

尽管他们的研究重点是皮肤癌，但研究人员认为，他们发现的原理可以应用于由 KRAS 突变引起的许多其他癌症，因为参与这些过程的关键基因和蛋白质在肿瘤中是相同的。

不仅仅是细胞增殖。无论是人类还是小鼠，毛囊都在不断生长，脱落旧毛发并长出新毛发。干细胞能够发育成不同类型的细胞，在这一更新过程中发挥着重要作用。先前的研究表明，KRAS 突变会导致毛囊中干细胞增殖增加，而这种干细胞的大量增加被认为是导致癌前组织疾病的原因。

KrasG12D 在毛囊再生过程中诱导时空特异性组织变形。A
. 使用他莫昔芬诱导的 Cre-LoxP (TAM) 系统在毛囊干细胞中诱导 KrasG12D 的遗传学方法示意图。B
. 示意图显示了 KrasG12D 诱导和再成像相对于毛发周期阶段的时间。C
. 诱导后，含有 Cre 诱导的 tdTomato (Magenta) 报告基因的野生型静止和生长毛囊的代表性图像。D
. 不同毛发周期阶段的对照组和 KrasG12D 毛囊的代表性图像。红色虚线表示外根鞘 (ORS) 中的结节状组织变形。E
. 毛囊生长不同阶段中 KrasG12D 毛囊中组织变形的比例。
F. KrasG12D 基因突变毛囊 ORS 上部、下部和球状部分的组织变形比例。
来源：Nature Cell Biology (2024)。DOI：10.1038/s41556-024-01413-y

为了验证这一想法，研究小组使用了一种特殊设计的突变型KRAS基因，能够在特定时间激活动物毛囊皮肤细胞中的这种基因。辛教授和他的同事们使用了一种名为“活体成像”的显微镜技术，该技术可以在体内拍摄细胞的高分辨率图像，并标记和追踪动物体内的单个干细胞。

当 KRAS 突变被激活时，所有干细胞都开始更快地增殖，但癌前肿块仅在毛囊的一个特定位置和一个生长阶段形成，这意味着细胞数量的整体增加可能不是全部。

与没有致癌突变的细胞相比，毛囊中 KRAS 突变的激活导致干细胞增殖更快，改变其迁移模式并向不同方向分裂。

这种突变会影响一种名为 ERK 的蛋白质。辛教授能够实时监测活体动物单个干细胞中的 ERK 活性，并发现 KRAS 突变会导致该蛋白质活性发生特定变化。研究人员还能够使用 MEK 抑制剂（可阻断 ERK 活性）来阻止癌前肿块的形成。

这种药物阻止了突变对细胞迁移和定向的影响，但没有阻止对整体干细胞增殖的影响，这意味着癌前病变的形成是由前两种变化驱动的，而不是细胞增殖的增加。

癌前病变的背景 实时追踪致癌突变在生物体中的影响是研究人员能够揭示这些原理的唯一方法。这一点至关重要，因为癌症并非凭空形成——它们严重依赖微环境来生长和维持。科学家们不仅需要追踪单个细胞的行为，还需要追踪细胞内的分子。

“我们理解这些致癌事件的方法实际上是跨尺度联系，”Greco说。“辛博士和雷戈特博士所采用的结构和方法使我们能够深入到分子元素，并将它们与细胞和组织尺度联系起来，从而使我们能够解析这些在生物体之外难以实现的事件。”

研究人员现在希望在更长的时间内追踪这一过程，看看最初的凸起形成后会发生什么。他们还想研究其他致癌事件，例如炎症，看看他们发现的原理是否适用于其他情况。