研究人员推翻了大肠肿瘤发病的普遍理论

威尔康奈尔医学院的研究人员领导的一项研究提供了新证据，表明大多数结直肠癌始于肠道干细胞的丢失，之后才发生导致癌症的基因改变。该研究结果于5月29日发表在《发育细胞》杂志上，挑战了现有的结直肠癌起源理论，并提供了在疾病发生前进行诊断的新方法。

“结直肠癌的异质性非常强，多年来一直难以对其进行分类和治疗，”资深研究作者、威尔康奈尔医学院病理学和实验室医学系细胞与肿瘤生物学副主任、Homer T. Hurst III 肿瘤病理学教授 Jorge Moscat 博士说道。这种异质性，即肿瘤细胞在不同患者之间以及同一肿瘤内部的特征存在差异，使得治疗尤为困难。

结直肠肿瘤可由两种类型的癌前息肉引发：常规腺瘤和锯齿状腺瘤。常规腺瘤曾被认为是由位于肠隐窝（肠道内壁的凹陷状结构）底部的正常干细胞突变发展而来。而锯齿状腺瘤则与一种具有胎儿特征的干细胞有关，这种干细胞神秘地出现在肠隐窝的顶部。科学家将这些据称不同的肿瘤发生过程描述为“自下而上”和“自上而下”。

“我们希望确切地确定这两条通路是如何开始和进展的，以便更好地理解它们在癌症进展过程中的异质性，”该研究的共同主要作者、威尔康奈尔医学院病理学和实验室医学系Homer T. Hurst肿瘤学教授兼迈耶癌症中心成员玛丽亚·迪亚兹-梅科博士说道。这对于锯齿状肿瘤尤其重要，因为这些肿瘤最初呈扁平状，有时会被医生忽视，而这些肿瘤后来可能会发展成侵袭性癌症。

该研究的共同主要作者是威尔康奈尔医学院病理学和实验室医学系的博士后研究员 Hiroto Kinoshita 博士和 Anjo Martinez-Ordonez 博士。

揭开结直肠癌的病因

研究人员此前发现，两种类型的人类结直肠肿瘤中，许多被称为非典型蛋白激酶C (aPKC) 的蛋白质含量异常低。这项新研究探究了在动物模型和培养的肠道类器官中，当aPKC基因失活时会发生什么。

“我们采用自下而上和自上而下的理论来开展这个项目，但惊讶地发现，两种肿瘤类型在 aPKC 基因失活后都出现了肠道干细胞的丢失，”莫斯卡特博士说，他也是威尔康奈尔医学院桑德拉和爱德华迈耶癌症中心的成员。

锯齿状腺瘤中特有的顶端干细胞只有在腺窝底部的正常干细胞死亡后才会出现，导致整个腺窝结构陷入混乱。“所以正常的癌症是从下往上生长的，锯齿状癌症也是从下往上生长的，”莫斯卡特博士说。

研究结果为结直肠癌的发生提供了一种新的统一模型：肠隐窝损伤会导致aPKC蛋白表达下降，进而导致隐窝底部正常干细胞的丢失。没有这些干细胞，隐窝就无法再生。为了生存，肠隐窝要么在底部产生再生干细胞的替代群体，要么在顶端产生更多类似胎儿的干细胞。这些替代细胞随后可能导致癌症。

Maria Diaz-Meco 博士说：“如果我们能够更好地了解 aPKC 蛋白表达是如何受到调控的，我们也许能够控制和预防肿瘤发展，并更好地了解肿瘤进展。”

该团队目前正在研究不同阶段人类肿瘤中的 aPKC 表达模式，希望开发可用于早期肿瘤检测、患者肿瘤分类和开发更好的治疗方法的分子测试。