新疗法通过靶向食欲中枢诱导小鼠减肥

《自然》杂志发表的一篇开创性论文描述了一种前景光明的新型肥胖疗法，它比现有药物更能有效减轻小鼠的体重。该方法包括将分子输送到大脑的食欲中心，并影响大脑的神经可塑性。

“我认为现在市场上的药物是第一代减肥药物。现在我们开发出了一种影响大脑可塑性的新型减肥药物，而且似乎非常有效。”

这是哥本哈根大学诺和诺德基金会基础代谢研究中心副教授兼研究小组组长克里斯托弗·克莱门森 (Christoffer Clemmensen) 的说法，他是发表在著名科学期刊《自然》上的这项新研究的资深作者。

在这项研究中，Christoffer Clemmensen 及其同事展示了减肥激素 GLP-1 的新用途。GLP-1 可以作为“特洛伊木马”，将特定分子递送到小鼠的大脑中，成功地影响大脑的可塑性，从而导致体重减轻。

“GLP-1 与这些分子的结合效果非常强。在某些情况下，小鼠的减重是单独使用 GLP-1 治疗的小鼠的两倍，”克莱门森说。

这意味着未来的患者可以用更低的剂量达到同样的效果。此外，对于那些对现有减肥药物反应不佳的人来说，这种新药或许可以成为一种替代方案。

“我们在小鼠身上进行的研究表明，这种药物的副作用与目前使用减肥药的患者所经历的副作用类似，包括恶心。但由于这种药物非常有效，我们或许可以降低剂量，从而在未来减少一些副作用——尽管我们目前还不知道人们对这种药物的反应如何，”他补充道。

这种新型减肥药的测试仍处于所谓的临床前阶段，该阶段基于细胞和实验动物的研究。下一步是进行人体临床试验。

“我们已经知道基于GLP-1的药物可以减肥。我们附着在GLP-1上的分子会影响所谓的谷氨酸能神经递质系统，事实上，其他人体研究表明，这类化合物具有显著的减肥潜力。有趣的是，当我们将这两种化合物结合成一种药物时，会产生什么样的效果，”克莱门森强调道。

克莱门森说，这种药物必须经过三阶段的人体临床试验，这可能需要八年时间才能上市。

大脑保护超重克莱门森和他的同事对用于治疗慢性抑郁症和阿尔茨海默病的分子产生了兴趣。

这些分子阻断了一种名为 NMDA 受体的蛋白质受体，该受体在大脑连接的长期变化中起着关键作用，并在学习和记忆领域引起了科学界的关注。针对这些受体的药物可以增强和/或削弱特定的神经连接。

“这类分子可能对大脑产生永久性的影响。研究表明，即使是相对不频繁的治疗也可能导致脑部病变的持久变化。我们在研究中也发现了神经可塑性的分子特征，但这次是在减肥的背景下，”他解释道。

人类的身体进化是为了保护一定的体重和脂肪量。从进化的角度来看，这可能对我们有利，因为这意味着我们可以在食物短缺的时期生存下来。如今，在世界上许多肥胖人口不断增加的地区，食物短缺已不再是问题。

“如今，全球有超过十亿人的体重指数（BMI）达到或超过30。这使得开发能够控制这种疾病并帮助身体保持较低体重的药物变得越来越重要。这是我们投入大量精力进行研究的课题。”克莱门森说道。

特洛伊木马将神经可塑性调节剂传递到食欲调节神经元我们知道，基于肠道激素 GLP-1 的药物可以有效针对大脑中对减肥至关重要的部分，即食欲控制中心。

“这种新药在细胞层面上令人兴奋的地方在于，它结合了GLP-1和阻断NMDA受体的分子。它利用GLP-1作为特洛伊木马，将这些小分子专门递送到影响食欲控制的神经元。如果没有GLP-1，靶向NMDA受体的分子就会影响整个大脑，因此缺乏特异性，”克莱门森团队的博士后乔纳斯·彼得森（Jonas Petersen）说道，他是该研究的第一作者，也是合成这些分子的化学家。

非特异性药物通常伴有严重的副作用，这在用于治疗各种神经生物学疾病的药物中已有观察到。

“许多脑部疾病难以治疗，因为药物必须穿过所谓的血脑屏障。肽和蛋白质等大分子通常难以进入大脑，但许多小分子却可以不受限制地进入整个大脑。我们利用GLP-1进入大脑食欲控制中心的特异性通道来递送其中一种物质，否则这些物质的靶向性将不强。”克莱门森说道，并补充道：

“在这项研究中，我们专注于肥胖和减肥，但这实际上是一种将药物输送到大脑特定部位的全新方法。因此，我希望我们的研究能够为研发治疗神经退行性疾病或精神疾病等全新疾病的药物铺平道路。”