科学家发现了炎症性肠病的一个重要新病因

伦敦弗朗西斯克里克研究所的科学家发现了炎症性肠病 (IBD) 和其他自身免疫或炎症疾病发展的遗传机制，并确定了可以针对该途径的现有药物。

先前针对IBD以及其他几种炎症和自身免疫性疾病的全基因组关联研究，已鉴定出与这些疾病相关的基因组特定区域的变异。这些变异在这些疾病中的作用尚不清楚，因为基因组的这一区域被称为“基因沙漠”，包含非编码DNA片段。在那里，他们发现了一段DNA片段，它增加了邻近基因产生的蛋白质数量；这种增强子仅在巨噬细胞（一种在IBD中发挥重要作用的免疫细胞）中翻译。

本质上，它增强了一种名为 ETS2 的基因活性，而这个基因与科学家们发现的几乎所有巨噬细胞炎症功能所必需的那段 DNA 片段相距甚远，其中包括一些直接导致 IBD 组织损伤的功能。巨噬细胞中 ETS2 活性的增加使它们看起来像 IBD 患者的炎症细胞。

研究结果发表在《自然》杂志上。

目前尚无直接阻断 ETS2 的药物，但研究人员发现，MEK 抑制剂（可用于治疗癌症的药物）可以针对该通路的其他部分，并减少 IBD 患者巨噬细胞和肠道样本中的炎症。

这一发现可能有助于确定治疗 IBD 的药物和靶点，而这在历史上一直很困难。

IBD（炎症性肠病）如何在免疫系统中发挥作用？炎症性肠病 (IBD)，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，会导致消化道炎症，引发各种症状，包括疼痛、腹泻，以及不太常见的便秘、体重减轻和营养吸收问题。根据美国疾病控制与预防中心 (CDC) 的数据，全球约有 600 万人患有 IBD，其中美国约有 300 万人。其根本病因尚未确定，但最近的研究表明，遗传、饮食和肠道菌群之间存在联系，这些因素可能导致 IBD 的发生。

进入临床研发阶段的针对这些炎症或自身免疫性疾病的药物中，只有约10%获得了完全批准。该论文的研究人员表示，这反映出人们对这些疾病的机制缺乏了解。这促使他们研究遗传途径如何促进这些疾病的发展。

耶鲁大学医学院免疫生物学教授 Ruslan Medzhitov 博士告诉《今日医学新闻》，研究人员的发现代表着在识别和针对可能导致 IBD 和其他医疗问题的基因变异方面迈出了非常重要的一步。

“寻找特定疾病遗传关联的研究经常会发现一些并非与特定基因对应的信号（基因组变异）。这使得我们很难弄清楚这些变异如何影响疾病的发展。在本例中，这种遗传变异与基因组中一段缺失基因的长片段（即所谓的‘基因沙漠’）相关，”梅德日托夫说道。

“在这项研究中，科学家们发现，这种已知与炎症性肠病 (IBD) 风险增加相关的基因变异，会影响控制位于变异体远处的基因（称为 ETS2）表达的 DNA 区域。这是首个将“匿名”突变与特定基因联系起来的重要发现。其次，他们还发现，巨噬细胞中 ETS2 表达增加会促进其炎症功能，这解释了它如何促进 IBD 的发展。”——Ruslan Medzhitov 博士

伦敦再生研究所的基因工程师 Şebnem Ünlüisler 告诉《今日医学新闻》，虽然这项研究在了解炎症或自身免疫性疾病如何发挥作用方面迈出了一步，但仍需要对这些研究结果进行更大规模的试验。

Junluishler 表示：“这项研究强调了 ETS2 基因在介导巨噬细胞炎症方面发挥的重要作用，尤其是在炎症性肠病 (IBD) 的背景下。通过鉴定出基因沙漠中调控 ETS2 的特定增强子，这项研究有助于更深入地理解基因变异如何导致慢性炎症。”

“一个潜在的缺点是，这项研究的实验大多是在受控的实验室条件下进行的，这可能无法完全复制生物体的复杂环境。更多样化、更大的样本可能有助于证实这些发现，”她补充道。

现有药物能减轻炎症性肠病（IBD）吗？“IBD是一种复杂的疾病，许多基因以不同的方式参与其中。这种特殊的通路可能与一部分IBD患者相关，”Medzhitov说道。“但更广泛的意义在于，这里使用的方法或许也适用于其他基因变异与疾病（而不仅仅是IBD）存在未知机制关系的病例。”

君鲁伊什勒表示，随着研究人员研究成果的广泛应用，对抗自身免疫性疾病的能力有望显著提升。然而，她也提醒道，这类疾病的微妙性质及其在体内的通路可能会使治疗更具挑战性。

“如果这些发现被证明具有广泛的适用性，它们可能会带来针对ETS2的新疗法，从而可能比目前的治疗方法更有效地减轻炎症，副作用也更少。然而，针对ETS2的治疗可能具有挑战性，需要精心设计，以避免对身体其他功能产生意外影响，”她说。