干扰 RNA 可安全有效地降低血液中的胆固醇和甘油三酯水平

小干扰 RNA (siRNA) 是一种抑制参与脂蛋白代谢的基因的实验性疗法，西奈山研究人员领导的一项临床试验表明，它可以显著降低混合性高脂血症（一种脂肪在血液中积聚的疾病）患者的各种胆固醇和甘油三酯的水平。

除了临床试验中令人鼓舞的初步安全性和有效性结果外，西奈山的研究人员还发现，一种名为zodasiran的RNA干扰(RNAi)疗法或将成为一种有前景的选择，能够显著降低多种致动脉粥样硬化脂蛋白的水平，同时所需的给药频率也低于传统疗法。该研究结果作为一项后期临床试验在法国里昂举行的欧洲动脉粥样硬化大会上进行了公布，并同时发表在《新英格兰医学杂志》上。

Zodasiran（Arrowhead Pharmaceuticals 公司）靶向肝细胞中表达的一种特定基因，即血管生成素样蛋白 3 (ANGPTL3)。该基因在调节低密度脂蛋白 (LDL)、非高密度脂蛋白胆固醇（衡量血液中所有“坏”胆固醇的指标，包括 LDL）和甘油三酯的水平方面发挥作用。多项研究已证实这些化合物会增加动脉粥样硬化性心血管疾病的风险。

“我们的研究是 ANGPTL3 RNA 抑制剂的首次试验之一，该抑制剂具有长期基因沉默和低剂量给药的优势，”该研究的主要作者、医学博士、西奈山伊坎医学院心脏病学医学教授兼西奈山医疗系统脂质和代谢主任 Robert Rosenson 说道。

“对于患有混合性高脂血症和持续升高的 LDL 和非 HDL 胆固醇的患者，zodasiran 可能会扩大降低‘坏’胆固醇的选择范围，超越他汀类药物等传统治疗方法，从而可能为患者带来更有利的结果。”

混合性高脂血症的特征是血液中脂肪堆积，通常是遗传性的。患有这种疾病的人可能超重，并且更容易患上糖尿病前期或糖尿病。

在一项全球 2b 期试验（称为 ARCHES-2）中，204 名混合性高脂血症患者接受了 zodasiran（50、100 和 200 毫克）和包括他汀类药物在内的标准疗法，研究人员观察到所有脂质参数均显著降低。

与安慰剂组相比，甘油三酯降低了54-74%，低密度脂蛋白胆固醇降低了20%，非高密度脂蛋白胆固醇降低了36%，残留胆固醇降低了73-82%。残留胆固醇指的是“剩余”或残留的极低密度脂蛋白（VLDL）颗粒的含量。其测量方法是将高密度脂蛋白（HDL）和低密度脂蛋白（LDL）相加，再从个体总胆固醇中减去该值。

降低残留胆固醇尤为重要，因为这些残留胆固醇的每个颗粒所含胆固醇可能比低密度脂蛋白（LDL）高出四倍。此外，先前的研究表明，残留胆固醇水平升高与心血管疾病风险增加之间存在联系。

西奈山的研究人员根据先前的基因研究推测，他们研究中观察到的 zodasiran 导致残留胆固醇的减少幅度可以转化为复发性重大心脏事件的减少 20%。

ARCHES-2 研究还发现，佐达西兰可有效降低载脂蛋白 B，载脂蛋白 B 是人体内的一种脂质转运蛋白，高浓度载脂蛋白会增加患心血管疾病的风险。

罗森森博士指出：“与贝特类药物和鱼油不同，佐达西兰可以降低载脂蛋白 B，因此可能是降低心血管事件风险的更有希望的潜在疗法。”

这项针对混合性高脂血症患者的研究结果建立在先前使用 evinacumab 调节 ANGPTL3 的努力的基础上，evinacumab 是一种针对 ANGPTL3 蛋白的完全人源单克隆抗体，已获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准用于治疗纯合家族性高胆固醇血症 (HoFH) 患者。

罗森森博士强调说：“我们相信，基于这些有希望的结果，需要进一步研究来确定在研药物 zodasiran 通过针对所有脂蛋白部分的单一疗法降低广泛患者心血管事件风险的潜力。”