HIV-1 如何组装其各部分：Gag 蛋白与病毒 RNA 相互作用的新细节

来自日本德岛大学和日本国立感染症研究所的国际科学家团队在《微生物学前沿》上全面综述了人类免疫缺陷病毒 1 型（HIV-1）包装的分子机制，其中其结构蛋白 Gag 与基因组 RNA（gRNA）的相互作用起着关键作用。

关于 HIV-1 包装我们了解多少？

HIV-1病毒由一个外壳（病毒蛋白嵌入其中）和一个浓缩的核心（包含两份基因组RNA）组成。Gag蛋白是病毒的“骨架”，它控制着新病毒颗粒组装的整个过程：

1. 膜结合：基质蛋白 (MA) 的 N 端结构域识别特定的宿主细胞膜脂质并将 Gag 定位到所需位置。
2. gRNA 包装：Gag 的 NC 结构域（核衣壳结构域）区域选择性地与病毒 RNA 上的“ψ 元素”相互作用，确保恰好捕获两条 gRNA 链。
3. 多聚化和支架形成：CA（衣壳）结构域促进六维 Gag 环的形成，这些环在质膜下方组织成年轻的“晶格”。
4. 病毒体成熟：从膜上裂解后，病毒蛋白酶将 Gag“切割”成成熟成分（MA、CA、NC 和 p6），从而形成颗粒的感染形式。

关于Gag–gRNA相互作用作用的新数据

该评论强调了近年来的几项重要发现：

• 不同形式RNA的差异化包装。除了全长gRNA外，病毒体还可以部分捕获亚基因组转录本，但只有带有ψ位点的全长双链RNA才能确保完整颗粒的形成。
• 包装数量的调节。每个囊泡形成的Gag单体数量与gRNA的存在紧密相关：gRNA的缺失会导致“空的”未实现的结构蛋白的形成。
• 跨域交互。NC 和 CA 结构域之间的连接与 RNA 包装和衣壳组装过程重叠：NC 中的最轻微突变都会导致结构不成熟，无法感染新细胞。

方法和证据

作者结合了低温电子显微镜数据、蛋白质-RNA相互作用的生物物理分析以及Gag突变体的细胞实验。这些方法可以：

• 可视化 gRNA 结合后 Gag 的构象变化。
• 量化不同的ψ元素如何影响Gag-RNA复合物的稳定性。
• 当关键接触中断时，感染性病毒体的产量会下降，从而证实其不可或缺性。

治疗观点

了解 Gag–gRNA 的精确分子“锁和钥匙”为抗逆转录病毒治疗开辟了新的领域：

• 寻找小分子拮抗剂。能够阻止NC结构域与ψ元素结合的药物或许能够阻止病毒的包装。
• 肽抑制剂的开发。模拟ψ位点的合成片段能够在Gag与真正的gRNA接触之前“拦截”它。
• 联合用药。传统蛋白酶抑制剂与“包装”药物的组合可产生协同效应，降低耐药菌株形成的可能性。

结论

这篇论文加深了我们对HIV-1生命周期最后阶段的理解，为创新干预措施提供了证据基础。科学家们正在逐步接近将病毒RNA包装从优势转化为弱点，这可能成为现有抗逆转录病毒策略的重要补充。