骨关节炎的穴位按摩：如何通过离子通道阻断疼痛和炎症

骨关节炎 (OA) 影响着数亿人，导致关节软骨破坏、炎症和慢性疼痛。迄今为止，所有可用药物都只能缓解症状，而无法阻止其发病机制。《药理学趋势》(Trends in Pharmacological Sciences)的一篇新综述总结了越来越多的证据表明，膜离子通道是控制软骨细胞生命和疼痛感知过程的“中心”，因此是关键的治疗靶点。

主要“参与者”及其角色

1. Nav1.7（钠通道）

   • 在滑膜和软骨周围的伤害感受器上表达。

   • 增强疼痛信号从关节到脊髓的传输。

   • Precision Nav1.7 阻滞剂在临床前阶段已经证明无需全身麻醉即可发挥强效镇痛作用。

2. TRP通道（TRPV1、TRPA1等）

   • 它们感知物理和化学刺激物（温度、氧化物介质）。

   • 它们在 OA 中的重新配置会导致疼痛感受器过度敏感。

   • TRPV1 拮抗剂可减轻骨关节炎模型中的滑膜疼痛和肿胀。

3. Piezo1/2（机械感觉通道）

   • 对软骨细胞中的机械转导至关重要：响应软骨的压缩和拉伸，调节 Ca²⁺ 的进入。

   • 由于滑液长期超负荷，它们的过度激活会引发一系列钙应激，导致软骨细胞凋亡。

   • 压电抑制剂在临床前研究中保护软骨并提高活动性。

4. P2X受体（P2X3、P2X7）

   • 由细胞外和细胞内 ATP 激活的配体门控离子通道。

   • 发炎关节中的 ATP 聚集会通过 P2X7 引发长时间的伤害感受并释放促炎细胞因子。

   • 针对 P2X7 的单克隆抗体可减少软骨肿胀和炎症标志物。

5. ASIC（酸敏感离子通道）和氯离子通道

   • 发炎的关节局部 pH 值会下降，从而加剧疼痛。

   • 调节它们的活性可以使细胞内 pH 值正常化并防止基质降解。

治疗策略

• 小分子阻滞剂：其中许多已经进入临床前阶段，在大鼠和兔子模型中显示出减轻疼痛、软骨损失和炎症的效果。
• 生物制剂：抗体和生物“破坏剂”片段针对通道上独特的变构位点，同时维持其他组织的正常生理机能。
• 基因治疗：使用 AAV 载体或脂质纳米颗粒递送 siRNA 或 CRISPR/Cas9 构建体，旨在直接减少软骨细胞中有害离子通道的表达。
• 重新定位：已经获得许可的针对相同通道的肺部或神经系统疾病药物正在OA患者中进行测试，从而加速临床试验。

问题与解决方案

1. 选择性

• 其他组织（神经、心肌细胞）中也存在许多通道。
• 解决方案：局部输送（凝胶、植入物）并通过对 pH 和酶敏感的载体进行控制释放，以便药物仅在关节腔内起作用。

2. 以患者为中心的治疗

• OA 是一种异质性疾病：在不同的患者中，机械传导、炎症或伤害感受占主导地位。
• 解决方案：生物标志物筛查（检测滑膜中特定通道表达的增加）对患者进行分层并开出最合适的阻滞剂。

作者强调了四个关键点：

1. 离子通道在骨关节炎发病机制中的核心作用
   “我们已经证明，不仅炎症和机械磨损，而且 Nav1.7、TRP 和 Piezo 通道的扭曲也会直接影响软骨细胞的存活和疼痛感知，”该评论的主要作者指出。

2. 选择性调节的潜力
   “针对特定通道亚型变体的小分子和变构抗体已经在临床前模型中证明能够抑制软骨退化，且没有全身副作用，”共同作者 I. Kim 博士强调说。

3. 重新定位现有药物
   “为神经病学（Nav1.7 阻滞剂）或肺动脉高压（TRP 通道调节剂）开发的药物可以快速转化为 OA 临床，这将显著加速新疗法的出现，”A. Patel 博士补充道。

4. 对患者进行分层的必要性
   “OA 可以是‘机械传导性的’、‘炎症性的’或‘伤害性的’——重要的是确定哪些通道在特定患者中占主导地位，以便开出有针对性的抑制剂并实现最大疗效，”S. Lee 博士总结道。

前景

该综述的作者指出，联合疗法——同时靶向多个关键通道——可以更彻底地缓解症状，并减缓骨关节炎的进展。此外，基于离子通道的OA精准医疗的发展有望带来个性化的“智能”药物，这些药物不仅可以“消除”疼痛，还能维持软骨细胞的活力，并将全身效应降至最低。