基因和年龄揭示了认知变异的新证据

《自然医学》杂志最近发表的一项研究探讨了特定基因和年龄对认知能力的影响。研究人员探讨了他们的研究成果对于未来流行病学和干预研究创建认知和基因型分层队列的潜在应用。

目前的估计表明，尽管新疗法不断涌现，但到 2050 年，仍可能有多达 1.4 亿人患上痴呆症。

许多获批用于治疗神经退行性疾病的新药最初都是在晚期和不可逆阶段的患者中进行测试的，这通常导致这些疗法的疗效有限。因此，加深对神经退行性疾病临床前和早期阶段的理解，有助于评估新疗法的有效性，从而防止神经退行性疾病进一步发展，并恢复患者的生活质量。

这促使了当前的研究，该研究包括对人群进行长期跟踪，以了解痴呆症的发展以及药物对其可能产生的影响。

所有研究参与者均来自英国国家健康与护理研究所（NIHR），该研究所最初是作为实验医学和临床试验的志愿者数据库而设立的。

所有研究参与者的基因型和表型均已获得，其中大多数参与者在基线时健康。为此，我们确定了基因与认知 (G&C) 队列，该队列由 NIHR 生物资源库中的 21,000 多名参与者组成，用于定向调用。

本研究考察了认知能力（表型）随年龄、相关基因型以及人口统计学和社会经济信息的变化。研究涵盖了11项涵盖多个领域的认知测试，以及两项新的认知能力测量指标，分别为G6和G4。

G4 是一项涵盖短期记忆、流体智力和晶体智力的综合性指标，而 G6 则是一项涵盖反应时间、注意力、信息处理速度和执行功能的综合性指标。两项指标的遗传背景被用于识别影响生命周期认知状态的新基因位点。

研究结果表明，除词汇量（VY）同时呈现正相关和负相关外，其余13个参数均呈正相关。

研究结果已根据所用设备类型进行调整，否则会影响测试分数。然而，未来的研究还应考虑到设备类型会因年龄、社会经济地位和教育程度而异，从而导致不同的表型。

除了VY值随年龄增长而增加外，所有测试的认知表现均随年龄增长而下降。这一发现与之前研究报告的60岁以上人群VY值下降相矛盾。

性别可解释认知表现的0.1%至1.33%的差异，表明两性随着时间的推移会经历相似类型和程度的认知衰退。G4和G6在每项测试中解释了大部分差异。

受教育程度最低的两组表现最差，教育程度与认知能力呈线性关系。在几乎所有测试中，受教育程度的剥夺与认知能力呈负相关。

载脂蛋白E (APOE) 基因型数据涵盖近1万名参与者，但其在任何测试中均与表型无相关性。阿尔茨海默病多基因风险评分 (AD-PRS) 方法显示其对认知能力无显著影响。

基因型-表型相关性强于表型相关性。此外，表型的遗传率范围为0.06至0.28，与以前的研究结果相似。

G4相关基因的功能图谱鉴定出参与小胶质细胞介导的免疫通路，从而影响老年人认知障碍的基因。对于G6，参与糖原代谢的糖原分支酶1 (GBE1) 与认知表现相关，提示其在一般认知能力中发挥着作用。

全基因组关联研究 (GWAS) 发现了几个新的基因位点，其中一个基因位点可以解释 G4 基因型的变异，其解释力是 APOE 基因型的 185 倍。此外，智商与 G4 和 G6 基因型之间也存在很强的遗传相关性。

流体智力和晶体智力领域或许是未来教育成功的更佳指标，因为G4与教育成就的遗传相关性是G6的两倍以上。重要的是，G4和G6与阿尔茨海默病（AD）并未表现出很强的相关性，这表明正常认知和AD具有不同的遗传因素。

结论：本研究运用多种工具来区分正常认知与神经退行性疾病的遗传机制。识别这些不同的通路对于确定预防或缓解年龄相关性认知衰退的分子靶点至关重要。

所有研究参与者均为欧洲白人，这限制了研究结果的普遍性。此外，本研究并未评估所有认知领域。

未来研究需要对G4相关基因进行功能定位。然而，这是一项极具挑战性的任务，因为动物的认知并不能反映人类正常认知随年龄的变化。

我们目前正在对所有参与者进行重复认知分析，以确定其随时间变化的认知轨迹，并将其扩展到更多样化的种族群体，并进行长读基因组测序，以丰富学术和工业研究人员的潜在挑战。