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感光细胞存活率为何无法达到100%：关键机制阐明
最近審查：09.08.2025
宾夕法尼亚大学拉加维·苏达尔桑（Raghavi Sudharsan）领导的科学家们发现了约70%的由诱导性多能干细胞（iPSC）移植到视网膜后几天内死亡的原因。他们的研究成果发表在《干细胞研究与治疗》（Stem Cell Research & Therapy）杂志上，指出供体细胞的代谢压力是导致早期死亡的主要原因。
先决条件
PRPC移植被认为是治疗进行性视网膜退行性疾病（例如视网膜色素变性、黄斑变性）的一种有前景的方法。然而，供体细胞的低存活率限制了治疗的效果。迄今为止，治疗的重点是抑制免疫反应，但即使采取了广泛的免疫抑制措施，患者的损失仍然惨重。
设计和方法
模型：
健康狗和视网膜色素变性模型狗接受了荧光标记的 PRPC 视网膜下注射。
生存估计：
荧光血管造影和光学相干断层扫描（OCT）记录第1天、第3天和第7天移植细胞的体积。
单细胞转录组学（scRNA-seq）：
第 3 天从视网膜部位分离 PRPC，并分析与代谢和细胞凋亡相关的基因表达。
免疫组织化学：
在移植区域评估了氧化应激标志物（4-HNE）、线粒体状态（Tom20）和小胶质细胞活化（Iba1）。
主要结果
- 大量细胞丢失：尽管进行了免疫抑制，但健康和退化的视网膜中大约 70% 的 PRPC 在第 7 天内消失。
- 代谢压力：scRNA-seq 显示氧化磷酸化基因（CYCS、COX4I1）表达急剧下降，凋亡标志物（BAX、CASP3）转录增加。
- 线粒体功能障碍：免疫组织化学显示移植的 PRPC 中 Tom20 标记出现碎片化和丢失，4-HNE 水平升高表明存在氧化损伤。
- 小胶质细胞的作用：在移植区域，Iba1⁺小胶质细胞活性因 PRPC 死亡而增加，这可能会加剧局部炎症并导致进一步的损失。
对细胞疗法的影响
这些发现改变了以往的模式：为了提高PRPC的植入率，不仅需要抑制免疫反应，还需要支持供体细胞的能量代谢。可能的干预措施：
- 在正常培养条件下，在亚压力负荷边缘对 PRPC 进行初步的“代谢预训练”，以增强其线粒体的弹性。
- 移植期间和移植后立即使用线粒体稳定剂（辅酶 Q₁₀、肉碱）混合物。
- 调节局部视网膜微环境：向移植区域输送抗氧化剂或线粒体保护剂。
实践结论与展望
- 代谢预处理：在移植前在轻度代谢压力条件下对 PRPC 进行调节，以增强其恢复力。
- 支架输送：使用可生物降解的基质确保供体细胞从丰富的培养基逐渐过渡到视网膜环境。
- 营养支持：与 PRPC 结合输送抗氧化剂或线粒体呼吸底物。
Raghavi Sudharsan 总结道：“我们长期以来一直在对抗免疫屏障，但现在很明显，如果不解决代谢休克问题，移植器官注定会早逝。”
这项工作得到了美国国家眼科研究所的支持，为更多可行的细胞疗法恢复退行性视网膜疾病患者的视力铺平了道路。