多巴胺治疗可减轻阿尔茨海默病症状

日本理化学研究所脑中心（CBS）的斋藤隆臣（Takaomi Saido）及其团队发现了一种对抗阿尔茨海默病的新方法。研究人员以小鼠为模型，发现多巴胺治疗可以缓解大脑的生理症状，并改善记忆力。

这项研究发表在《科学信号》（Science Signaling）杂志上，探讨了多巴胺在刺激脑啡肽酶（neprilysin）生成方面的作用。脑啡肽酶是一种能够分解大脑中有害斑块的酶，而有害斑块是阿尔茨海默病的标志之一。如果在人体临床试验中也能发现类似的结果，那么这可能会带来一种治疗阿尔茨海默病的新方法。

神经元周围硬化斑块的形成是阿尔茨海默病的早期症状之一，通常在记忆丧失等行为症状出现前几十年就已出现。这些斑块是由肽β-淀粉样蛋白的碎片随着时间的推移而积累形成的。

在这项新研究中，RIKEN CBS 的 Saido 团队专注于酶脑啡肽酶，因为之前的实验表明，通过基因操作增加大脑中的脑啡肽酶产量（这一过程称为增强）可以减少小鼠的 β-淀粉样斑块并改善记忆力。

虽然通过基因改造小鼠来产生脑啡肽酶在实验环境中是可行的，但要治疗人类，必须找到一种药物来实现这一点。脑啡肽酶药片或注射剂是不可接受的，因为这种酶无法通过血液进入大脑。

这项新研究的第一步是仔细筛选各种分子，以确定哪些分子能够自然地提高大脑正确部位的脑啡肽酶水平。该团队之前的研究将搜索范围缩小到下丘脑产生的激素，他们发现，将多巴胺应用于培养皿中培养的脑细胞，可以提高脑啡肽酶水平，并降低游离β-淀粉样蛋白水平。

他们利用DREADD系统，将小型设计受体植入小鼠大脑腹侧被盖区产生多巴胺的神经元中。通过在小鼠的食物中添加适当的设计药物，研究人员能够持续激活小鼠大脑中的这些神经元，并且只激活这些神经元。

与培养皿中的结果一样，激活后，脑啡肽酶水平升高，游离β-淀粉样蛋白水平降低，但仅限于小鼠大脑前部。但这种疗法能清除斑块吗？答案是肯定的。

研究人员使用一种特殊的阿尔茨海默病小鼠模型重复了这项实验，该模型中的小鼠大脑中出现了β-淀粉样斑块。经过八周的长期治疗，这些小鼠前额叶皮质中的斑块数量显著减少。

DREADD系统是一种精确操控特定神经元的系统。但它在人类临床应用中用处不大。

最后的实验测试了左旋多巴（L-DOPA）治疗的效果。左旋多巴是一种多巴胺前体分子，常用于治疗帕金森病，因为它可以从血液进入大脑，然后在那里转化为多巴胺。

用左旋多巴治疗模型小鼠后，其脑啡肽酶水平升高，前脑和后脑β-淀粉样斑块数量减少。用左旋多巴治疗三个月的模型小鼠在记忆力测试中的表现也优于未治疗的模型小鼠。

测试表明，正常小鼠的脑啡肽酶水平会随着年龄增长而自然下降，尤其是在大脑前部，这可能使其成为阿尔茨海默病临床前诊断或高危人群诊断的良好生物标记。多巴胺如何导致脑啡肽酶水平升高仍不清楚，这也是Saido团队的下一个研究课题。

“我们证明，左旋多巴治疗可以帮助减少有害的β-淀粉样斑块，并改善阿尔茨海默病小鼠模型的记忆功能，”该研究的第一作者 Watamura Naoto 解释道。

然而，已知左旋多巴治疗对帕金森病患者有严重的副作用。因此，我们的下一步是研究多巴胺如何调节大脑中的脑啡肽酶，这将有助于开发一种新的预防方法，可以在阿尔茨海默病的临床前阶段开始实施。