研究发现，抗生素罗拉霉素能杀死危险细菌，而不会破坏肠道微生物群

《自然》杂志最近发表的一项研究发现，美国科学家开发并发现了一种名为洛拉霉素的新型选择性抗生素，该抗生素靶向革兰氏阴性细菌中的脂蛋白转运系统。研究人员发现，洛拉霉素对多重耐药革兰氏阴性病原体有效，在小鼠感染模型中显示出疗效，能够保护肠道微生物群，并预防继发感染。

抗生素会破坏肠道菌群，导致对艰难梭菌等病原体的易感性增加，并增加胃肠道、肾脏和血液系统疾病的风险。大多数抗生素，无论是革兰氏阳性菌还是广谱抗生素，都会损害肠道共生菌并导致菌群失调。由于革兰氏阴性菌专用抗生素数量稀少，其对肠道菌群的影响尚不明确。由于大多数抗生素的靶点对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都相同，因此它们的检测十分困难。由于肠道菌群中含有许多革兰氏阴性菌，粘菌素等混杂抗生素会导致严重的菌群失调，从而限制了它们的使用。

尽管由于持续性感染，对革兰氏阴性菌新型抗菌药物的需求日益增长，但过去50年来，美国食品药品监督管理局 (FDA) 尚未批准任何新药。革兰氏阴性菌复杂的膜结构和外排泵使药物研发变得复杂。开发一种仅针对革兰氏阴性菌且能够保护其微生物组的抗生素，需要靶向革兰氏阴性菌特有的一种重要蛋白质，而这种蛋白质在致病菌和共生菌之间存在显著的同源性差异。在本研究中，科学家开发并报道了一种名为洛拉霉素的新型抗生素，其靶向作用于对多种革兰氏阴性病原体至关重要的周质脂蛋白Lol转运系统。

在本研究中，研究人员以革兰氏阴性菌Lol系统的关键成分LolCDE为研究对象。研究人员进行了筛选，以寻找该系统的潜在抑制剂，并对其进行了合成和评估。此外，还测试了洛拉霉素对多重耐药的大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和阴沟肠杆菌临床分离株的疗效。此外，还对洛拉霉素和其他化合物进行了药敏试验。

培育洛拉霉素抗性突变株并比较其适应度。利用生长曲线研究洛拉霉素的杀菌活性。利用共聚焦显微镜观察靶标细菌的表型变化。利用分子建模与动力学模拟、集合对接和聚类分析研究洛拉霉素的结合位点及其抑制机制。

此外，小鼠腹膜内注射吡啶吡唑（化合物1）和洛拉霉素，持续三天。进行药代动力学研究以评估洛拉霉素的生物利用度。采用感染模型比较洛拉霉素和化合物1在肺炎和败血症治疗中的疗效，洛拉霉素也通过口服给药。利用小鼠粪便样本，通过16S核糖体RNA测序分析其微生物组。此外，接受抗生素治疗的小鼠暴露于艰难梭菌，以评估其自身清除病原体的能力。

洛拉霉素是LolCDE复合物的抑制剂，对特定革兰氏阴性病原体表现出高活性，且在大肠杆菌中的蓄积率较低。洛拉霉素具有选择性，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性共生菌均不产生作用。它对哺乳动物细胞的毒性极小，并且在人血清存在下仍然有效。洛拉霉素对多重耐药的大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和阴沟肠杆菌临床分离株表现出高活性。洛拉霉素的最低抑菌浓度范围较窄，且对多重耐药菌株的疗效优于其他化合物。

耐药菌株中lolCDE的测序结果显示，未发现与洛拉霉素耐药性相关的突变，凸显了其作为有前景的候选抗生素的潜力。洛拉霉素在菌株中的耐药率较低。LolC和LolE蛋白被确定为靶蛋白，其中存在与耐药性相关的特定突变。洛拉霉素对受试细菌表现出杀菌或抑菌活性。经洛拉霉素处理的细菌细胞出现肿胀，表明脂蛋白转运受损。洛拉霉素耐药突变体对治疗表现出表型反应的改变，证实了LolC和LolE的参与。

洛拉霉素通过竞争性抑制BS1和BS2的结合来抑制脂蛋白的转运。疏水相互作用占主导地位，这解释了含有伯胺的化合物疗效的降低。耐药性突变影响了洛拉霉素的结合亲和力，凸显了其在破坏结合位点稳定性方面的作用。在涉及大肠杆菌AR0349、肺炎克雷伯菌和阴沟肠杆菌等多重耐药细菌的感染模型中，洛拉霉素在降低细菌负荷和提高存活率方面表现出优于化合物1的疗效。

口服洛拉霉素显示出显著的生物利用度和疗效，可降低细菌负荷并提高感染耐粘菌素大肠杆菌的小鼠的存活率。与阿莫西林和克林霉素相比，洛拉霉素对肠道菌群的影响极小，同时保持了其丰富度和多样性。洛拉霉素治疗组小鼠和对照组小鼠的艰难梭菌定植率均较低。相比之下，阿莫西林或克林霉素治疗组小鼠未能清除艰难梭菌，在整个实验过程中均表现出较高的定植率。

总而言之，这项开创性的研究证实了洛拉霉素是一种具有潜力的特异性抗生素，能够最大限度地减少肠道菌群损伤并预防继发性感染。未来仍需进一步的研究和临床试验来证实该药物的临床适用性。未来，洛拉霉素的菌群保护作用可能在临床实践中比目前的广谱抗生素更具优势，从而改善患者的预后和整体健康状况。