致癌物质：它们是什么？

肿瘤的发生发展是致癌因素与机体相互作用的结果。世界卫生组织指出，癌症的发生与环境因素有关，致癌物在人的一生中不断影响着人体。

特定致癌因子的概念最初起源于专业病理学领域。这些概念逐渐发展，并经历了重大演变。最初，在R. Virchow关于刺激在癌症发展中的作用的思想占主导地位的时期，人们将各种慢性损伤因素（包括机械和化学因素）归咎于肿瘤。然而，自20世纪初以来，随着实验肿瘤学、化学、物理学、病毒学的发展，以及系统性流行病学研究的开展，关于致癌因子的清晰、具体的概念逐渐出现。

世界卫生组织专家委员会对致癌物概念的定义如下：“致癌物是指无论其作用机制或效应特异性如何，能够引起或加速肿瘤发展的物质。致癌物是指由于其物理或化学特性，能够导致遗传装置中对体细胞进行稳态控制的部分发生不可逆的变化或损害的物质”（世界卫生组织，1979年）。

现已确定肿瘤可由化学、物理或生物致癌物引起。

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化学致癌物

20 世纪初，K. Yamagiwa 和 K. Ichikawa (1918) 开始在动物身上进行各种物质诱发肿瘤的实验研究，发现了大量不同结构的化合物，这些化合物被统称为致瘤物质或致癌物质。

这一问题的杰出研究者之一是E. Kennaway，他在20世纪30年代分离出苯并（a）芘，这是目前已知的环境中第一种化学致癌物。同年，T. Yoshida和R. Kinosita发现了一组致癌的氨基偶氮化合物，W. Heuper首次证明了芳香胺的致癌性。20世纪50年代，P. Magee和J. Barnes，以及H. Druckrey等人发现了一组致癌的N-亚硝基化合物。同时，一些金属的致癌性被证实，个别天然化合物（黄曲霉毒素）和药物的致癌特性也被揭示。这些实验研究证实了流行病学对人类肿瘤发生的观察结果。

目前，所有已知的化学致癌物都根据其化学结构分为几类。

1. 多环芳烃（PAH）。
2. 芳香族偶氮化合物。
3. 芳香族氨基化合物。
4. 亚硝基化合物和硝胺。
5. 金属、准金属和无机盐。

根据对人体影响的性质，化学致癌物分为三类：

1. 主要在使用部位引起肿瘤的致癌物；
2. 具有远距离选择性作用的致癌物，导致一个或另一个器官出现肿瘤；
3. 多重致癌物，可引发不同形态结构和不同器官的肿瘤发展。

国际癌症研究机构（法国里昂）是世界卫生组织（WHO）的专门机构，该机构对致癌因素的信息进行了汇总和分析。该机构出版的70多卷资料表明，在约1000种疑似致癌物质中，只有75种物质、工业危害和其他因素被证实会导致人类癌症。最可靠的证据来自许多国家对大量人群进行的长期流行病学观察，这些观察表明，接触工业条件下的物质会导致恶性肿瘤的形成。然而，数百种其他物质导致人类癌症的证据是间接的，而非直接的。例如，亚硝胺或苯并（a）芘等化学物质在许多动物实验中会导致癌症。在它们的影响下，在人工环境中培养的正常人体细胞可能转变为恶性细胞。尽管这一证据没有得到统计学上显著的人体观察数据的支持，但此类化合物的致癌危害毋庸置疑。

国际癌症研究机构对致癌性研究因素进行了详细的分类。根据这一分类，所有化学物质分为三类。第一类是对人类和动物致癌的物质（石棉、苯、联苯胺、铬、氯乙烯等）。第二类是可能的致癌物。这一类又分为亚组 A（高概率致癌物），由数百种对两种或两种以上动物致癌的物质（黄曲霉毒素、苯并（a）芘、铍等）代表，以及亚组 B（低概率致癌物），其特点是对一种动物具有致癌性（阿霉素、氯酚、镉等）。第三类是致癌物，即由于缺乏数据而无法分类的物质或化合物组。

该物质命名清单是目前最有说服力的包含致癌物质数据及其对人类致癌危险的证据程度的国际文件。

无论其结构和物理化学特性如何，所有化学致癌物都具有一些共同的作用特征。首先，所有致癌物都具有较长的潜伏期。有必要区分真正的（或生物的）潜伏期和临床的潜伏期。细胞的恶性程度并非始于接触致癌物的那一刻。化学致癌物在体内会发生生物转化过程，形成致癌代谢物，这些代谢物进入细胞后，会对其遗传机制造成严重的干扰，最终导致细胞恶性程度的升高。

真实潜伏期（或称生物学潜伏期）是指从体内形成致癌代谢物到恶性细胞开始失控增殖的时间。临床潜伏期的概念通常比生物学潜伏期长得多。临床潜伏期是指从接触致癌物质到临床发现肿瘤的时间。

致癌物作用的第二个重要规律是“剂量-时间-效应”关系：该物质的单次剂量越高，潜伏期越短，肿瘤发生率越高。

致癌物作用的另一个典型特征是癌症发展之前的形态学改变的阶段性，包括弥漫性不均匀增生、局灶性增生、良性和恶性肿瘤。

化学致癌物根据其性质可分为两类。绝大多数致癌化合物源自人类活动，它们在环境中的出现与人类活动有关。目前，已知许多工艺操作可以形成最常见的致癌物——多环芳烃。这些工艺操作主要与燃料和其他有机材料的燃烧和热加工有关。

第二类是与工业或其他人类活动无关的天然致癌物。这些包括某些植物的废弃物（生物碱）或霉菌（霉菌毒素）。因此，黄曲霉毒素是寄生于各种食品和饲料上的相应微观霉菌的代谢产物。

过去，人们认为产黄曲霉毒素的真菌仅存在于热带和亚热带国家。根据现代观念，除北欧和加拿大等寒冷气候国家外，这些真菌以及由此导致的食品被黄曲霉毒素污染的潜在危险几乎无处不在。

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物理致癌物

其中包括以下致癌物：

• 各种类型的电离辐射（X射线、伽马射线、原子基本粒子 - 质子、中子、α、β粒子等）；
• 紫外线辐射；
• 机械组织创伤。

值得注意的是，早在发现化学致癌物之前，E. Frieben 就于1902年描述了X射线导致的人类皮肤癌，而J. Clunet 则于1910年首次利用X射线照射在动物身上获得肿瘤。随后，经过包括国内专家在内的众多放射生物学家和肿瘤学家的努力，人们发现，致癌作用不仅由各种人工诱导的电离辐射引起，也由自然辐射源（包括来自太阳的紫外线）引起。

在现代文献中，只有辐射因素被认为是环境的物理致癌剂——所有类型和种类的电离辐射和来自太阳的紫外线辐射。

鉴于致癌作用是一个由启动、促进和进展组成的多阶段过程，已证实电离辐射在激活原癌基因方面是一种较弱的诱变剂，这可能在致癌作用的早期阶段发挥重要作用。同时，电离辐射在抑制肿瘤抑制基因方面具有很强的抑制作用，这对肿瘤进展至关重要。

生物致癌物

病毒在肿瘤病因学中的作用问题始于20世纪初。1910年，P. Rous首次将肿瘤移植到鸟类体内，并用无细胞滤液进行研究，并用肿瘤病毒的存在来解释这一现象，从而证实了A. Borrel以及更早的作者关于病毒是癌症病因的观点。

目前已知30%的癌症是由病毒引起的，其中包括人乳头瘤病毒。75%-95%的宫颈鳞状细胞癌病例中可检测到人乳头瘤病毒。在口腔、口咽、喉和鼻腔侵袭性癌症的肿瘤中发现了几种类型的人乳头瘤病毒。16型和18型人乳头瘤病毒在头颈癌的致癌性中起着重要作用，尤其是在口咽癌（54%）和喉癌（38%）中。科学家正在研究疱疹病毒与淋巴瘤、卡波西肉瘤以及乙肝病毒和丙肝病毒与肝癌之间的关系。

然而，癌症的发病率比病毒感染的频率低一个数量级。这表明，仅有病毒的存在不足以导致肿瘤的发展。一些细胞变化或宿主免疫系统的变化也是必要的。因此，在肿瘤学和肿瘤病毒学发展的现阶段，应该假设致癌病毒从临床角度来看不具有传染性。病毒与化学和物理致癌物一样，仅作为影响内源性致癌基因（控制细胞分裂和分化的基因）的外源信号。与癌症发展相关的病毒的分子分析表明，它们的功能至少在一定程度上与调节细胞生长和凋亡的抑制蛋白编码的变化有关。

从致癌性角度来看，病毒可分为“真正致癌”病毒和“潜在致癌”病毒。前者无论与细胞相互作用的条件如何，都会导致正常细胞转化为肿瘤细胞，即它们是恶性肿瘤的天然病原体。这类病毒包括含RNA的致癌病毒。后者包括含DNA的病毒，仅在实验室条件下以及在并非这些病毒天然载体（“宿主”）的动物体内，才能够引起细胞转化和恶性肿瘤的形成。

20世纪60年代初，LAZilber最终提出了病毒发生假说，其主要假设是病毒和正常细胞基因组的物理整合，即当致癌病毒进入被感染的细胞时，病毒会将其遗传物质引入宿主细胞的染色体，成为其组成部分——“基因组”或“基因电池”，从而诱导正常细胞转化为肿瘤细胞。

病毒致癌的现代方案如下：

1. 病毒进入细胞；其遗传物质通过与细胞的 DNA 物理结合而固定在细胞内；
2. 病毒基因组含有特定的基因——致癌基因，其产物直接负责将正常细胞转化为肿瘤细胞；作为整合病毒基因组的一部分，此类基因必须随着特定RNA和致癌蛋白的形成而开始发挥作用；
3. 癌蛋白（致癌基因的产物）影响细胞，使细胞对调节其分裂的影响失去敏感性，并变成肿瘤并具有其他表型特征（形态、生化等）。

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