止血

止血系统（hemostasis）是保证维持血液液态、预防和止血以及血管完整性的一套功能、形态和生化机制。

在整个生物体中，在没有任何病理影响的情况下，血液的液态是决定过程的因素平衡的结果

凝血并阻止其发展。许多因素都可能导致这种平衡被破坏，但无论病因如何，体内血栓的形成都是按照统一的规律进行的，在此过程中涉及某些细胞元素、酶和底物。

在血液凝固中，区分出两个环节：细胞（血管血小板）止血和血浆（凝固）止血。

• 细胞止血被理解为细胞粘附（即细胞与外来表面的相互作用，包括不同类型的细胞）、聚集（相同的血细胞粘合在一起），以及从激活血浆止血的形成元素中释放物质。
• 血浆（凝血）止血是凝血因子参与的一系列反应，最终以纤维蛋白的形成过程结束。生成的纤维蛋白进一步被纤溶酶（纤溶酶）破坏（纤溶酶）。

值得注意的是，将止血反应划分为细胞和血浆是有条件的，但这在体外系统中是有效的，并且显著简化了选择合适的方法以及对止血病理实验室诊断结果的解读。在体内，凝血系统的这两个环节密切相关，无法独立发挥作用。

血管壁在止血反应的实施中起着至关重要的作用。血管内皮细胞能够合成和/或在其表面表达各种调节血栓形成的生物活性物质。这些物质包括血管性血友病因子、内皮舒张因子（一氧化氮）、前列环素、血栓调节蛋白、内皮素、组织型纤溶酶原激活剂、组织型纤溶酶原激活剂抑制剂、组织因子（凝血活酶）、组织因子途径抑制剂等。此外，内皮细胞膜上还携带受体，这些受体在特定条件下介导与血流中自由循环的分子配体和细胞的结合。

在没有任何损伤的情况下，血管内皮细胞具有抗血栓特性，有助于维持血液的液态。内皮细胞的抗血栓特性由以下因素保证：

• 这些细胞内部（面向血管腔）表面的接触惯性；
• 合成强效的血小板聚集抑制剂——前列环素；
• 内皮细胞膜上存在血栓调节蛋白，可与凝血酶结合；在这种情况下，凝血酶失去了引起血液凝固的能力，但保留了对两种最重要的生理抗凝剂——蛋白质C和S——的系统激活作用；
• 血管内表面粘多糖含量高，肝素-抗凝血酶III（ATIII）复合物固定在内皮上；
• 具有分泌和合成组织纤溶酶原激活剂的能力，从而保证纤维蛋白溶解；
• 通过蛋白质C和S系统刺激纤维蛋白溶解的能力。

血管壁完整性受损和/或内皮细胞功能特性改变，可导致促血栓形成反应——内皮细胞的抗血栓潜力转化为血栓形成潜力。导致血管损伤的原因多种多样，既包括外源性因素（机械损伤、电离辐射、高温和低温、毒性物质（包括药物）等），也包括内源性因素。内源性因素包括生物活性物质（凝血酶、环核苷酸、多种细胞因子等），这些物质在特定条件下可表现出膜侵袭性。这种血管壁损伤机制是许多伴有血栓形成倾向的疾病的特征。

血液中的所有细胞成分都参与血栓形成，但血小板（与红细胞和白细胞不同）的主要功能是促凝。血小板不仅是血栓形成过程的主要参与者，还在血液凝固的其他环节中发挥着重要作用，它提供血浆止血过程所需的活性磷脂表面，向血液中释放多种凝血因子，调节纤溶，并通过血栓素A2生成引起的短暂性血管收缩以及促进血管壁增生的促有丝分裂因子的形成和释放来扰乱血流动力学_常数。血栓形成开始时，血小板发生活化（即血小板糖蛋白和磷脂酶的激活、磷脂代谢、第二信使的形成、蛋白质磷酸化、花生四烯酸代谢、肌动蛋白和肌球蛋白相互作用、Na ⁺ /H ⁺交换、纤维蛋白原受体的表达以及钙离子的重新分布）并诱导其粘附过程、释放和聚集反应；粘附先于血小板的释放和聚集反应，是止血过程的第一步。

当内皮受损时，血管壁的内皮下成分（纤维状和非纤维状胶原蛋白、弹性蛋白、蛋白聚糖等）会与血液接触，并形成结合血管性血友病因子的表面，该因子不仅可以稳定血浆中的Ⅷ因子，而且在血小板粘附过程中起关键作用，将内皮下结构与细胞受体连接起来。

血小板粘附于血栓形成表面的同时，也伴随着其扩散。这一过程对于血小板受体与固定配体更充分的相互作用至关重要，这有助于血栓的进一步形成。一方面，它使粘附细胞与血管壁的连接更加牢固；另一方面，固定的纤维蛋白原和血管性血友病因子能够作为血小板激动剂，进一步激活这些细胞。

除了与外来物质（包括受损血管）表面相互作用外，血小板还能相互粘附，即聚集。血小板聚集是由各种性质的物质引起的，例如凝血酶、胶原蛋白、二磷酸腺苷 (ADP)、花生四烯酸、血栓素 A2 _、前列腺素 G2_和H2 _、血清素、肾上腺素、血小板活化因子等。体内不存在的外源性物质，例如乳胶，也可能成为促聚集剂。

血小板粘附和聚集均可引发释放反应——一种特殊的Ca ²⁺依赖性分泌过程，血小板会将多种物质释放到细胞外空间。该释放反应由ADP、肾上腺素、内皮下结缔组织和凝血酶诱导。首先释放的是致密颗粒的内容物：ADP、血清素和Ca ²⁺；需要对血小板进行更强烈的刺激才能释放α颗粒的内容物（血小板因子4、β-血栓球蛋白、血小板生长因子、血管性血友病因子、纤维蛋白原和纤连蛋白）。含有酸性水解酶的脂质体颗粒仅在胶原蛋白或凝血酶存在的情况下才会释放。值得注意的是，血小板释放的因子有助于血管壁缺损的闭合和止血栓的形成，但是，如果血管损伤足够明显，血小板的进一步激活及其对血管表面受伤区域的粘附将为广泛的血栓形成过程的发展以及随后的血管闭塞奠定基础。

无论如何，内皮细胞损伤会导致血管内膜获得促凝特性，并伴随组织因子（凝血活酶）的合成和表达，而组织因子是凝血过程的主要启动因子。凝血活酶本身不具有酶活性，但可以作为活化因子VII的辅助因子。凝血活酶/因子VII复合物能够激活因子X和因子XI，从而产生凝血酶，进而进一步诱导细胞和血浆的止血反应。

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止血调节机制

多种抑制机制可防止凝血反应失控激活，从而避免局部血栓形成或弥漫性血管内凝血 (DIC)。这些机制包括促凝酶失活、纤溶酶溶解以及活化凝血因子的降解（主要在肝脏中）。

凝血因子失活

血浆蛋白酶抑制剂（抗凝血酶、组织因子途径抑制剂、_α2-巨球蛋白、肝素辅因子II）可灭活凝血酶。抗凝血酶可抑制凝血酶、Xa因子、Xla因子和IXa因子。肝素可增强抗凝血酶的活性。

两种维生素 K 依赖性蛋白质，蛋白质 C 和蛋白质 S，形成复合物，通过蛋白水解使因子 VIlla 和 Va 失活。凝血酶通过与内皮细胞上称为血栓调节蛋白的受体结合，激活蛋白质 C。活化的蛋白质 C 与蛋白质 S 和磷脂作为辅助因子一起，对因子 VIIIa 和 Va 进行蛋白水解。

纤维蛋白溶解

在受损血管壁修复过程中，纤维蛋白沉积和纤维蛋白溶解必须保持平衡，以维持和限制止血凝块的形成。纤维蛋白溶解系统利用纤溶酶（一种蛋白水解酶）溶解纤维蛋白。纤溶酶原激活剂由血管内皮细胞释放，激活纤溶酶原激活剂和血浆纤溶酶原与纤维蛋白结合。纤溶酶原激活剂催化裂解纤溶酶原，形成纤溶酶。纤溶酶形成可溶性纤维蛋白降解产物，并释放到血液循环中。

纤溶酶原激活剂分为几种类型。内皮细胞的组织型纤溶酶原激活剂 (tPA) 在溶液中游离时活性较低，但当其与靠近纤溶酶原的纤维蛋白相互作用时，其活性会增加。第二种类型是尿激酶，它以单链和双链形式存在，功能特性各有不同。单链尿激酶无法激活游离的纤溶酶原，但与 tPA 一样，它与纤维蛋白相互作用时可以激活纤溶酶原。微量纤溶酶可将单链尿激酶裂解为双链尿激酶，后者可在溶液中激活纤溶酶原并与纤维蛋白结合。排泄管（例如肾小管、乳腺管）中的上皮细胞会分泌尿激酶，它是这些通道中纤维蛋白溶解的生理性激活剂。链激酶是一种在体内正常情况下不存在的细菌产物，是另一种潜在的纤溶酶原激活剂。链激酶、尿激酶和重组 tPA（阿替普酶）用于治疗急性血栓性疾病患者，诱导纤维蛋白溶解。

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纤维蛋白溶解的调节

纤溶酶原激活剂抑制剂 (PAI) 和纤溶酶抑制剂调节纤溶，这些抑制剂可减缓纤溶酶原激活剂的溶解。PAI-1 是最重要的 PAI，由血管内皮细胞释放，可灭活组织切片激活剂 (tPA) 和尿激酶，并激活血小板。最重要的纤溶酶抑制剂是 α-抗纤溶酶，它可灭活从血凝块中释放的游离纤溶酶。一些 α-抗纤溶酶可以通过因子 XIII 与纤维蛋白凝块结合，从而阻止血凝块内纤溶酶活性过高。尿激酶和组织切片激活剂 (tPA) 会被肝脏快速清除，这是防止纤溶酶过度溶解的另一种机制。

止血反应，其整体通常称为血浆（凝固）止血，最终导致纤维蛋白的形成；这些反应主要由称为血浆因子的蛋白质实现。

凝血因子国际命名法

因素	同义词	半衰期，h
我	纤维蛋白原*	72-120
二	凝血酶原*	48-96
三	组织凝血活酶、组织因子	-
四	钙离子	-
五	促加速素*、Ac-球蛋白	15-18
六	Accelerin（已停止使用）
七	促转化素*	4-6
八	抗血友病球蛋白A	7-8
九	圣诞因子，血浆凝血活酶成分，	15-30
	抗血友病因子B*
十	Stewart-Propower 因子*	30-70
十一	抗血友病因子C	30-70
十二	哈格曼因子、接触因子*	50-70
十三	纤维蛋白酶、纤维蛋白稳定因子附加：	72
	血管性血友病因子	18-30
	弗莱彻因子、血浆前激肽释放酶	-
	菲茨杰拉德因子、高分子量激肽原	-

*在肝脏中合成。

血浆止血阶段

血浆止血过程可有条件地分为3个阶段。

第一阶段 - 凝血酶原酶的形成或接触-激肽释放酶-激肽系统级联激活。第一阶段是一个多阶段过程，导致血液中积聚一种能够将凝血酶原转化为凝血酶的因子复合物，因此该复合物被称为凝血酶原酶。凝血酶原酶的形成途径有内在途径和外在途径。在内在途径中，血液凝固无需组织凝血活酶的参与即可启动；血浆因子（XII、XI、IX、VIII、X）、激肽释放酶-激肽系统和血小板参与了凝血酶原酶的形成。在内在途径反应启动后，在钙离子存在下，在磷脂表面（血小板因子3）上形成了Xa因子和V因子的复合物。整个复合物作为凝血酶原酶发挥作用，将凝血酶原转化为凝血酶。该机制的触发因子是因子XII，其激活方式有两种：一是血液与异物表面接触，二是血管壁受损时血液与内皮下层（胶原蛋白）和其他结缔组织成分接触；三是因子XII通过酶促裂解（激肽释放酶、纤溶酶、其他蛋白酶）激活。在凝血酶原酶形成的外源性途径中，组织因子（因子III）起主要作用，它在组织损伤后表达于细胞表面，并与因子VIIa和钙离子形成复合物，该复合物能够将因子X转化为因子Xa，从而激活凝血酶原。此外，因子Xa逆向激活组织因子和因子VIIa的复合物。因此，内源性途径和外源性途径在凝血因子上相互连接。这些途径之间所谓的“桥梁”是通过因子XII、VII和IX的相互激活实现的。此阶段持续 4 分 50 秒至 6 分 50 秒。

第二阶段 - 凝血酶形成。在此阶段，凝血酶原酶与凝血因子V、VII、X和IV共同作用，将无活性的因子II（凝血酶原）转化为活性因子IIa - 凝血酶。此阶段持续2-5秒。

第三阶段 - 纤维蛋白的形成。凝血酶将纤维蛋白原分子中的两个肽A和B分离，将其转化为纤维蛋白单体。后者分子首先聚合成二聚体，然后聚合成低聚物，这些低聚物仍然可溶，尤其是在酸性环境下，最终形成纤维蛋白聚合物。此外，凝血酶促进因子XIII转化为因子XIIIa。后者在Ca ²⁺存在下，将纤维蛋白聚合物从一种易被纤溶酶（纤溶酶）溶解的不稳定形式转变为一种缓慢且溶解性有限的形式，后者构成了血凝块的基础。此阶段持续2-5秒。

在止血性血栓形成过程中，血栓不会从损伤部位沿血管床向血管壁扩散，这是因为血液凝固后抗凝能力迅速增强，并且纤溶系统被激活，从而阻止了血栓的形成。

维持血液的液态并调节凝血各个阶段因子相互作用的速率，很大程度上取决于血液中天然存在的抗凝物质。血液的液态确保了诱导凝血的因子与抑制凝血发展的因子之间的平衡，而后者并非由单独的功能系统分配，因为如果没有促凝因子的参与，这些因子的作用通常无法实现。因此，阻止凝血因子活化并中和其活性形式的抗凝剂的分配是非常有条件的。具有抗凝活性的物质在体内不断合成，并以一定的速率释放到血液中。这些包括ATIII、肝素、蛋白C和S、最近发现的组织凝血途径抑制剂TFPI（组织因子-因子VIIa-Ca ²⁺复合物抑制剂）、α2-_巨球蛋白、抗胰蛋白酶等。在血液凝固、纤维蛋白溶解过程中，凝血因子和其他蛋白质还会形成具有抗凝活性的物质。抗凝剂对血液凝固的各个阶段均有显著作用，因此研究其在血液凝固障碍中的活性至关重要。

纤维蛋白与形成原发性红色血栓的有形成分稳定后，开始凝固后阶段的两个主要过程 - 自发性纤维蛋白溶解和回缩，最终导致形成止血完全的最终血栓。通常，这两个过程并行发生。生理性的自发性纤维蛋白溶解和回缩有助于血栓的压缩和其止血功能的发挥。纤溶酶（纤溶）系统和纤维蛋白酶（因子 XIIIa）积极参与这一过程。自发性（自然）纤维蛋白溶解反映了纤溶酶系统成分与纤维蛋白之间的复杂反应。纤溶酶系统由四个主要成分组成：纤溶酶原、纤溶酶（纤溶酶）、纤溶酶原酶的激活剂及其抑制剂。纤溶酶系统成分比例的破坏会导致病理性纤溶激活。

在临床实践中，止血系统的研究追求以下目标：

• 止血系统疾病的诊断；
• 在发现止血系统疾病时确定是否可以进行手术干预；
• 监测直接和间接抗凝剂治疗以及溶栓疗法。

血管-血小板（主要）止血

血管壁的变化（营养不良、免疫过敏、肿瘤和创伤性毛细血管病变）会破坏血管血小板或原发性止血；血小板减少症；血小板病（毛细血管病变和血小板减少症的组合）。

止血的血管成分

有以下指标可以表征止血的血管成分。

• 捏试验。将锁骨下方的皮肤捏起，形成一个褶皱。健康人群的皮肤在捏后立即或24小时后均不会发生变化。如果毛细血管抵抗力受损，捏伤部位会出现瘀点或淤青，尤其是在24小时后更加明显。
• 止血带试验。从肘静脉窝向下1.5-2厘米处，画一个直径约2.5厘米的圆圈。将眼压计的袖带置于肩部，产生80毫米汞柱的压力。该压力严格维持在同一水平5分钟。所有出现在圆圈内的瘀点均计入计数。健康个体不会形成瘀点或瘀点不超过10个（止血带试验阴性）。如果毛细血管壁的抵抗力受损，则试验后瘀点数量会急剧增加。

血小板止血成分

表征血小板止血成分的指标：

• 根据 Duke 确定出血持续时间。
• 计算血液中的血小板数量。
• 用ADP测定血小板聚集情况。
• 测定血小板与胶原的聚集情况。
• 用肾上腺素测定血小板聚集率。
• 用瑞斯托霉素测定血小板聚集情况（测定血管性血友病因子活性）。