青春期延迟的治疗

青春期延迟的治疗目标

• 预防腹腔内发育不良性腺的恶性肿瘤。
• 刺激生长迟缓患者的青春期生长突增。
• 补充女性性激素的不足。
• 刺激和维持第二性征的发育，形成女性体形。
• 激活骨合成过程。
• 预防可能出现的急性和慢性心理和社会问题。
• 通过捐献卵子的体外受精和胚胎移植来预防不孕症并为分娩做准备。

住院指征

进行治疗和诊断措施：

• 用释放激素类似物进行测试；
• 研究促性腺激素和生长激素的昼夜节律和夜间分泌；
• 用胰岛素和可乐定（可乐定）进行测试，以明确生长激素分泌的储量。

确定具有女性表型的患者核型中的 Y 染色体是切除双侧性腺以防止其肿瘤退化的绝对指征。

青春期延迟的非药物治疗

对于患有中枢性和体质性青春期延迟的女孩 - 遵守工作和休息制度，纠正身体活动，保持充足的营养并补偿潜在的躯体疾病。

青春期延迟的药物治疗

目前尚无关于维生素矿物质复合物和适应原对体质性青春期延迟女孩的有效性的可靠数据。在接受DiPr测试后，观察到此类儿童的青春期启动。体质性青春期延迟女孩可以接受3-4个月的含性激素药物治疗，疗程持续连续，并用于激素替代疗法。

对于促性腺激素性闭经患者，建议采用非激素疗法，该疗法由个体化的抗同种异体毒性药物或改善中枢神经系统功能的药物组成。疗程至少为6个月。进一步的治疗方案应基于促性腺激素、雌二醇、睾酮水平的动态变化，以及子宫大小和卵巢卵泡器状态的监测数据。

对于伴有性腺发育不全的青春期延迟的促性腺激素过多症患者，建议每日服用雌激素凝胶（Divigel、Estrogel 等）、片剂（Progynova 1-2 mg/天、Estrofem 2 mg/天等）或贴剂（Klimara、Estroderm 等），或每日服用结合雌激素片剂（Premarin 0.625 mg/天等），以促进身体的初始雌激素化。目前，炔雌醇片剂（Microfollin 25 mcg/天）的使用受到限制，因为这可能会影响乳腺和子宫的发育或不充分。由于服用雌激素类药物时发生性腺恶性变性的危险性较高，因此对于46.XY核型合并性腺发育不全的患者，应在双侧性腺及输卵管切除术后严格进行激素替代治疗。

如果出现规律的月经样反应，则应在治疗方案中加入孕激素，以周期性的方式（Duphaston（地屈孕酮）10-20 mg/天，Utrozhestan（孕酮）100-200 mg/天或甲羟孕酮醋酸酯2.5-10 mg/天，从服用雌二醇的第19天到第28天）。雌二醇可以与孕激素（Divin、Klimonorm、Cycloproginova、Klimen）以21天为一个疗程（中间间隔7天）或以连续不间断的方式（Femoston 2/10）服用。对于16岁以上的患者，建议使用Divitren以促进第二性征的快速出现和子宫的增大。为了加速乳腺的形成，建议使用复方口服避孕药。在两种情况下都达到预期效果后，建议过渡到持续序贯用药模式。

除激素替代疗法外，如果检测到骨密度下降，则需服用骨原素，每日3次，每次1片，每年服用4-6个月。服用该药物需监测骨龄直至生长区闭合，并监测XY性腺发育不全的骨密度。建议使用钙制剂进行6个月的疗程：Natekal D ₃、奈科明钙D、Vitrum Osteomag、山德士强效钙。

对于生长指数低于第 5 个百分位数的促性腺激素过低和过高性腺激素性性腺功能低下患者，可使用生长激素（重组生长激素）。该药物于夜间皮下注射，每日一次。日剂量为 0.07-0.1 IU/kg 或 2-3 IU/m ²，相当于周剂量 0.5-0.7 IU/kg 或 14-20 IU/m ²。随着女孩的成长，应根据体重或体表面积定期调整剂量。治疗在生长监测下每 3-6 个月进行一次，直到骨龄指数达到 14 岁，或生长速度降至每年 2 厘米或更低。患有特纳综合征的女孩需要更高的初始剂量。最有效的剂量是每天 0.375 IU/kg，但可以增加剂量。

对于患有特纳综合征的矮个子女孩，可以开出 0.05 毫克/千克/天的剂量的氧雄龙（一种非芳香化合成代谢类固醇），疗程为 3-6 个月，以促进生长，同时服用生长激素。

在选择用于补充雌激素缺乏的性类固醇疗法类型和药物剂量时，不应关注孩子的生理年龄，而应关注孩子的生理年龄。目前，如果骨龄达到12岁，通常使用类似天然雌激素的药物，并按递增方案给药。

雌激素的初始剂量应为成年女性治疗剂量的1/4-1/8：雌二醇贴剂0.975毫克/周，或凝胶0.25毫克/天，或结合雌激素0.3毫克/天，疗程为3-6个月。如果在服用雌激素的前6个月内未出现类似月经的出血，则应将药物的初始剂量增加2倍，并在至少2周后加用孕酮，疗程为10-12天。如果出现出血，则需要进行月经周期模拟。处方为雌二醇，形式为每周 0.1 毫克贴剂或每天 0.5 毫克凝胶，或结合雌激素，剂量为每天 0.625 毫克，并添加含孕酮的药物（地屈孕酮 10-20 毫克/天或微粒化孕酮（utrogestan）200-300 毫克/天）。雌激素每日连续服用，孕酮 - 每 20 天服用 10 天。在连续使用雌激素的背景下，可以每 2 周服用一次含有天然孕酮类似物的药物。在 2-3 年的激素治疗过程中，应考虑到身长、骨龄、子宫和乳腺大小的增长率，将雌激素的剂量逐渐增加至标准剂量。为弥补雌激素作用的不足（通常不会产生不良后果），雌激素的标准剂量为：结合雌激素1.25毫克/天，含雌二醇的凝胶1毫克/天，雌激素贴剂3.9毫克/周。毫无疑问，以固定比例含有雌二醇和孕酮（甲羟孕酮、地屈孕酮）的药物具有优势。高剂量雌激素治疗会导致骨骺生长区加速闭合和乳腺病的发生，并增加子宫内膜癌和乳腺癌的风险。

治疗有效性的主要标准是乳腺开始生长和发育、生殖毛发的出现、线性生长的增加和骨骼的逐渐分化（接近生物年龄到护照年龄）。

青春期延迟的手术治疗

对于脑垂体、下丘脑区域和第三脑室中出现囊肿和肿瘤的患者，需要进行手术干预。

由于腹腔内发育不良性腺发生肿瘤转化的风险增大，且输卵管和输卵管系膜病变的检出率较高，所有 XY 性腺发育不良患者在确诊后均需立即行双侧子宫附件切除术（连同输卵管），主要通过腹腔镜方法进行。

丧失工作能力的大致时间

在医院进行检查和诊断程序期间，为10至30天。在手术治疗期间，为7-10天。

进一步管理

所有体质性青春期延迟的女孩都应纳入发生骨矿物质密度缺乏症的风险人群，并需要动态观察直至青春期结束。

卵巢性青春期延迟和促性腺激素功能低下性腺功能低下症患者，如果非激素治疗无效，则需要终生使用性类固醇进行替代治疗（直至自然绝经期），并持续进行动态监测。为了避免治疗前两年药物过量和不良副作用，建议每3个月进行一次对照检查。这种方法有助于与患者建立心理联系，并及时调整治疗方案。在随后的几年中，每6-12个月进行一次对照检查即可。在长期激素治疗过程中，应每年进行一次对照检查。至少应包括：生殖器、乳腺和甲状腺的超声检查、阴道镜检查，以及根据指征在模拟月经周期的第二阶段测定血浆中的FSH、雌二醇和孕酮含量，以及TSH和甲状腺素的含量。 50-60 pmol/l 的雌二醇水平被认为是确保靶器官产生反应的最低水平。正常的雌二醇水平是 60-180 pmol/l，它对生殖系统主要器官的功能和维持正常的代谢至关重要。如果骨龄动态落后于日历年龄，则至少每两年需要评估一次；如果可以研究骨骼系统，则应在检查的同时进行骨密度测定。

患者须知

建议对患者进行药物使用技能培训（透皮贴剂、生长激素注射剂），并解释严格控制用药量的重要性，因为违反治疗方案可能会引发非周期性子宫出血。如果需要进行生长激素治疗，患者及其父母应接受经验丰富的医务人员关于药物给药方法的培训。

应告知患者需要长期（长达45-55年）激素替代疗法来弥补雌激素缺乏。雌激素不仅会影响子宫和乳腺，还会影响大脑、血管、心脏、皮肤、骨骼组织等。在激素替代疗法的背景下，有必要每年监测激素依赖性器官的状态。建议记录自我监测日记，记录月经样出血的开始时间、持续时间和强度。自然受孕是不可能的。但尽管如此，通过定期服用女性性激素，子宫可以达到允许移植人工受精卵的大小。

促性腺激素分泌不足和促性腺激素分泌过多性腺功能低下症患者不得中断治疗。终止激素替代疗法或中断治疗超过两个周期会导致严重的雌激素缺乏状态，出现植物性反应和代谢紊乱，以及乳腺和生殖器官发育不全。

预报

体质性青春期延迟患者的生育能力预后良好。

在促性腺激素性性腺功能低下症和由个体选择的抗同种毒素药物或改善中枢神经系统功能的药物组成的无效治疗中，可以通过外源性施用 LH 和 FSH 类似物（在继发性性腺功能低下症中）和循环方案中的 GnRH 类似物（在三发性性腺功能低下症中）暂时恢复生育能力。

对于高促性腺激素性性腺功能低下症患者，只有接受充分的激素替代疗法（将供体胚胎移植到宫腔并完全补偿黄体激素不足）的患者才有可能怀孕。停药通常会导致自然流产。2-5% 的特纳综合征女性在自然青春期和月经后仍有妊娠可能，但妊娠过程通常会在妊娠的不同阶段伴有终止妊娠的威胁。特纳综合征患者很少能顺利怀孕和分娩，这种情况更常见于男孩出生。

对于患有先天性遗传综合征并伴有促性腺激素功能低下的性腺功能低下的患者，其预后取决于纠正伴随的器官和系统疾病的及时性和有效性。

高促性腺激素性性腺功能低下症患者，通过及时、充分的治疗，可以通过供卵体外受精和胚胎移植实现生育功能。

生育期未接受激素替代疗法的患者患高血压、血脂异常、肥胖症和骨质疏松症的几率高于人群平均水平，并且更容易出现社会心理问题。对于患有特纳综合征的女性来说尤其如此。

预防

尚无数据证实存在预防女孩青春期延迟的成熟措施。对于由营养不良或运动不足引起的中枢性青春期延迟，建议在青春期开始前，在合理营养的基础上，遵循规律的劳逸结合方案。对于体质性青春期延迟的家庭，需要从儿童时期开始接受内分泌科医生和妇科医生的观察。性腺和睾丸发育不良目前尚无预防措施。