预防性头痛治疗

预防头痛的药物

所谓的抗血清素药物是最早用于预防偏头痛发作的药物，至今仍在使用。麦角新碱是一种麦角衍生物，对血清素系统和其他神经递质系统具有复杂的作用。其他抗血清素药物，例如赛庚啶、匹佐替芬和利舒脲，也能预防偏头痛发作。三环类抗抑郁药阿米替林也是一种有效的偏头痛预防药物。此外，该药物的这种作用并不依赖于其抗抑郁作用。所有这些药物的共同特点是能够阻断5-HT _2A受体。

众所周知，美西麦角能够通过作用于5-HT受体来阻断血管和非血管平滑肌的收缩。然而，阻断这些受体不太可能解释抗血清素药物的治疗效果，因为其他5-HT受体拮抗剂，例如米安色林、酮色林和ICI 169,369，对偏头痛没有预防作用。人们推测，美西麦角及其活性代谢物甲麦角新碱的血管收缩作用解释了其治疗活性。长期服用美西麦角可以抑制神经源性炎症，这或许也能解释其预防偏头痛发作的能力。

Fozard 和 Kalkman (1994) 提出，5-HT _2B受体（可能还有 5-HT _2C受体）的激活可能在偏头痛发作的起始过程中起决定性作用。该假设基于间氯苯基哌嗪（这些受体的激动剂）能够在对照组和偏头痛患者中诱发偏头痛发作，以及多种预防性抗偏头痛药物的剂量与其阻断 5-HT _2B受体的能力存在相关性。经典的 5-HT _2B受体拮抗剂，如美西麦角、匹佐替芬、Org GC 94、赛庚啶、米安色林，以及通常不属于此类的药物，如阿米替林、氯丙嗪、普萘洛尔，都发现了这种相关性。另一个论点是，酮色林和吲哚洛尔不具有抗偏头痛活性，是5-HT _2B受体的弱拮抗剂。此外，在所有受检血管中均检测到了5-HT _2B受体mRNA，这些受体的激活导致内皮依赖性血管扩张，这主要归因于一氧化氮的释放。这反过来可能激活并增敏三叉神经血管神经元，并启动与偏头痛相关的神经源性炎症过程。

GABA能药物

丙戊酸对神经递质介导和非神经紧张性细胞过程具有多种影响，因此可能在多种临床情况下发挥治疗作用。增强GABA能传递可能是其最为人熟知的作用。丙戊酸通过刺激GABA合成酶谷氨酸脱羧酶并抑制GABA代谢酶的活性来提高脑内GABA水平。此外，丙戊酸还能调节其他几种神经递质系统，包括以兴奋性和抑制性氨基酸、血清素、多巴胺和脑啡肽为介质的系统，尽管这些影响是由丙戊酸的直接作用引起的，还是由增强的GABA能传递介导的，目前尚不清楚。在治疗浓度下，丙戊酸可抑制小鼠皮层和脊髓神经元去极化引起的长时间重复性放电 (McLean, Macdonald, 1986)。这种影响显然是由于电压依赖性钠通道失活后恢复速度减慢所致。

丙戊酸作为抗偏头痛药物的疗效可能源于其在偏头痛级联反应不同层面的作用。例如，丙戊酸诱导的GABA能传递增强可能抑制皮质中的病理过程，而这很可能是偏头痛先兆的根本原因。此外，丙戊酸还被证明可以减少啮齿动物脑膜神经源性炎症模型中的血浆蛋白外渗。这种效应被GABA _A受体拮抗剂荷包牡丹碱（bicuculline）阻断，但作用于GABA _A受体复合物的药物（包括蝇蕈醇、苯二氮卓类药物、唑吡坦和神经甾体异孕酮）可以模拟这种效应。在脑膜传入纤维主要终止的尾部三叉神经核水平，丙戊酸已被证明可以在脑池内注射辣椒素后降低I层和II层神经元的激活。这种效应似乎是由 GABA 受体介导的，因为它被布他比妥和异孕酮模仿，并被 GABA _A受体拮抗剂 bicuculline 阻断。

从结构上看，加巴喷丁是由GABA与亲脂性环己烷共价连接而成。与GABA不同，加巴喷丁易于穿过血脑屏障。尽管加巴喷丁被开发为一种中枢作用的GABA受体激动剂，但它并不与GABA受体结合，也不会在通过离子电渗疗法输送至原代培养的神经元时模拟GABA的作用。加巴喷丁似乎通过未知机制增强GABA的释放。其分子靶点可能接近或与类似L-氨基酸转运蛋白的位点相同。加巴喷丁对神经元的长时间重复放电没有持续作用，对钙通道功能也没有显著影响。该药物不作用于神经递质受体或离子通道结合位点。由于加巴喷丁似乎能提高突触GABA水平，其作用很可能由GABA受体介导，因此可能类似于丙戊酸对头痛的作用。

使用卡马西平和苯妥英钠预防偏头痛是基于一个尚未证实的假设，即偏头痛与癫痫有关。卡马西平是一种亚氨基芪类药物，其结构类似于三环类抗抑郁药和苯妥英钠。其作用机制尚不完全清楚。卡马西平已被证明在几种不同的癫痫实验模型中有效。苯妥英钠通过降低细胞膜兴奋性来抑制电休克诱发的癫痫活动的传播。它能够降低大鼠星状神经节和脊髓的强直性增强，这可能表明其在神经痛治疗中可能存在其他机制。

非甾体类抗炎药

非甾体抗炎药 (NSAID) 具有抗炎、镇痛和解热作用，广泛用于缓解和预防头痛。这些药物可以阻断环氧合酶（环氧合酶将花生四烯酸转化为前列腺素和血栓素），但对脂氧合酶（脂氧合酶负责白三烯的生成）的影响却微乎其微。大多数现代 NSAID 抑制 1 型和 2 型环氧合酶。人们认为，抑制 2 型环氧合酶至少可以部分介导 NSAID 的解热、镇痛和抗炎作用，而抑制 1 型环氧合酶则会导致不良副作用（主要是胃溃疡），这与前列腺素和血栓素的生成减少有关。阿司匹林、吲哚美辛和布洛芬对1型环氧合酶的亲和力高于对2型环氧合酶的亲和力，而双氯芬酸和萘普生对两种酶亚型的抑制强度相同。目前，优先阻断2型环氧合酶的药物尚未用于治疗头痛。美洛昔康和其他体外实验显示对COX-2具有一定选择性的药物可用于治疗骨关节炎。

非甾体抗炎药 (NSAID) 包括水杨酸类药物，例如阿司匹林，它可以不可逆地乙酰化环氧化酶 (COX)；以及其他几类有机酸，例如丙酸衍生物（例如布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬）、乙酸衍生物（例如吲哚美辛和双氯芬酸）和烯醇酸（例如吡罗昔康）。所有这些药物都会与花生四烯酸竞争环氧化酶 (COX) 上的活性位点。虽然对乙酰氨基酚的抗炎作用较弱，其解热镇痛作用更为有效，但它并不像 NSAID 那样具有一些副作用，例如胃肠道损伤或血小板聚集受阻。

非甾体抗炎药 (NSAID) 通常被归类为轻度镇痛药，但疼痛的类型和强度是评估镇痛活性的重要因素。例如，在某些术后疼痛类型中，NSAID 的效果优于阿片类药物。当炎症使疼痛感受器对通常无痛的机械和化学刺激敏感时，NSAID 也特别有效。这种敏化可能是由于位于 C 纤维上的多模态伤害感受器的兴奋阈值降低所致。脊髓中枢神经元兴奋性增加也可能发挥了作用。虽然 NSAID 对中枢结构的确切作用机制尚不清楚，但这些药物可以抑制大脑神经元中前列腺素的合成，减缓去甲肾上腺素和血清素的循环，并阻止血清素在疼痛刺激后释放。阿司匹林和酮咯酸也被证明可以抑制猫三叉神经尾核。

血浆激肽原释放的缓激肽和细胞因子（例如肿瘤坏死因子、白细胞介素-1、白细胞介素-8）在炎症相关疼痛的形成中尤为重要。这些物质促进前列腺素的释放，并可能促进其他引起痛觉过敏的物质的释放。神经肽（例如P物质和降钙素基因相关肽）也可能参与疼痛综合征的发病机制。吲哚美辛和乙酰水杨酸已被证明可以在刺激三叉神经节或施用P物质后阻断脑膜神经源性炎症。这种抑制作用在刺激三叉神经节后5分钟内即可观察到，这排除了诱导型COX-2在该模型中NSAID作用机制中发挥重要作用的可能性。

阿片类药物

阿片类药物通过作用于中枢神经系统（CNS）的各个区域（包括中脑导水管周围灰质、延髓前腹侧、黑质和脊髓后角）来降低对疼痛刺激的反应。主要阿片类受体的几个亚类介导内源性配体的作用。目前已鉴定出三个不同的内源性肽家族：脑啡肽、内啡肽和艾地啡肽。每种肽都源自不同的前体，并在脑内分布不同。

虽然吗啡对μ受体具有相对选择性，但它可能与其他类型的受体相互作用，尤其是在高剂量下。临床上使用的大多数阿片类药物，包括哌替啶，对μ受体具有相对选择性，这反映了它们与吗啡的接近性。可待因对阿片类受体的亲和力很低，其镇痛作用是由于其转化为吗啡。丙氧芬也优先与μ受体结合，尽管选择性低于吗啡，但产生类似于吗啡类阿片类药物的镇痛作用和其他中枢效应。虽然已经开发出高选择性的μ受体激动剂，但拮抗剂在识别这些受体方面更为有用。利用拮抗剂，研究人员已经确定吗啡在脊髓（μ2）或脊髓上（μ2）水平产生镇痛作用。全身给药时，吗啡主要作用于脊髓上μ2受体。同时，与胃肠蠕动减弱有关的呼吸抑制和便秘主要由其对 mu2 受体的作用来解释。

在脊髓（可能还包括三叉神经核）中，阿片类药物的作用是通过激活位于初级传入纤维突触前的抑制性受体，以及投射神经元的突触后超极化来介导的。吗啡通过抑制脊髓丘脑束中向大脑高级中枢传递非感觉性信息的中间神经元和投射神经元的突触后作用，阻断外源性P物质的作用。此外，外周受体调节支配炎症组织的小传入末梢的兴奋性，并减轻痛觉过敏。

在中脑导水管周围灰质中，阿片类激动剂间接激活延髓脊髓束和前脑的脊侧投射，并调节流向脑干结构的传入血流。

三环类抗抑郁药

抗抑郁药多年来一直用于治疗疼痛，理由是它们可以减轻相关的抑郁症状。然而，阿米替林是唯一被证实可以预防偏头痛发作的抗抑郁药，这一事实表明，其抗偏头痛作用并非源于抗抑郁作用。三环类抗抑郁药最初被认为是通过增加突触间隙中去甲肾上腺素和血清素的浓度来发挥治疗作用，从而引起突触后受体（包括β-肾上腺素能受体和5-HT ₂受体）的适应性变化。丙咪嗪和选择性血清素再摄取抑制剂氟西汀的作用与阿米替林相似，但对偏头痛的预防作用极小。

有人认为阿米替林的作用可能是通过阻断 5-HT _2A受体来解释的，然而研究表明，抗血清素药物的作用与阻断此类受体无关。阻断血管 5-HT _2B受体也被认为是一种可能的作用机制。有趣的是，有数据表明，阿米替林可减弱大鼠的炎症痛觉过敏，其机制与抑制单胺再摄取无关，可能是由于阻断了 NMDA 受体。其他三环类抗抑郁药，如地昔帕明以及赛庚啶和卡马西平，在一定浓度下可降低由 NMDA 受体激活介导的神经元培养物中细胞内 Ca ²⁺的增加，这证实了这种作用机制的重要性。

钙通道拮抗剂

钙通道拮抗剂（钙拮抗剂），也称为慢通道抑制剂或 Ca ²⁺进入阻滞剂，是一类异质性药物，包括几类阻断不同类型 Ca ²⁺通道的药物。使用钙通道拮抗剂作为偏头痛预防药物的理由是它们能够预防脑血管痉挛并保护神经细胞免于缺氧，而缺氧曾被认为是偏头痛发作期间会发生的。然而，现在人们认为这些现象对偏头痛的影响并不大。尼莫地平在预防人类钙诱导性脑和颞动脉痉挛方面比氟桂利嗪更有效。然而，这与数据相反，数据显示氟桂利嗪是预防偏头痛发作最有效的钙通道拮抗剂，而尼莫地平的疗效充其量也微乎其微。这让我们有理由假设氟桂利嗪的作用与其对中枢神经系统的直接作用有关。

钙通道阻滞并非氟桂利嗪的唯一作用机制，它还与中枢组胺能受体、多巴胺能受体和血清素能受体相互作用。据推测，钙通道拮抗剂通过抑制皮质扩散性抑制（CSD，一种可能导致偏头痛发作的因素）来预防偏头痛发作。然而，只有高剂量的氟桂利嗪才能提高CSD阈值，而其他研究未能重现这些数据。给小鼠脑室内注射钙通道拮抗剂可引起镇痛，但在该模型中，尼莫地平比氟桂利嗪更有效。

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β受体阻滞剂

β受体阻滞剂预防偏头痛发作的能力是由科学家偶然发现的，他们报告称，服用普萘洛尔的心绞痛患者的偏头痛严重程度有所减轻。大量临床试验已证实普萘洛尔和其他β受体阻滞剂（包括纳多洛尔、美托洛尔和噻吗洛尔）的有效性。相比之下，许多其他药物，包括醋丁洛尔、氧烯洛尔、阿普洛尔和吲哚洛尔，已被证明对偏头痛无效。因此，人们推测只有那些缺乏内在拟交感神经活性的药物才具有抗偏头痛作用。

一些β受体阻滞剂会与动物和人类脑内的5-HT _{1A受体相互作用。刺激缝核血清素能神经元上的这些受体会抑制其释放。5-HT1A受体激动剂的抑制作用可被普萘洛尔阻断。然而，不同β受体阻滞剂对5-HT1A}受体的亲和力差异很大。例如，吲哚洛尔（一种在该领域具有特别显著作用的药物）却没有抗偏头痛活性。相反，许多具有抗偏头痛活性的β受体阻滞剂，包括普萘洛尔和噻吗洛尔，对5-HT _1A受体的亲和力仅为中等。因此，对此类受体的亲和力与抗偏头痛活性之间没有相关性。此外，阿替洛尔并非与所有5-HT受体亚型都有相互作用，但两项独立的临床试验表明，它是一种有效的抗偏头痛药物。因此，某些β受体阻滞剂的抗偏头痛作用不能仅通过其阻滞5-HT受体的能力来解释。

一些数据显示，β受体阻滞剂的抗偏头痛作用可通过其对中枢儿茶酚胺能系统的作用来解释。在对偶发性负偏差（CND）——在执行对警告刺激的简单精神运动反应任务期间使用表面电极记录的与事件相关的缓慢负脑电位——的研究中，结果表明，与健康人和紧张性头痛患者相比，未经治疗的偏头痛患者的这种电位显著增加，其消退减弱。然而，在使用β受体阻滞剂治疗的背景下，CND恢复正常。这表明这些药物预防偏头痛发作的能力可通过其对中枢神经系统的作用来解释。然而值得注意的是，尽管阿替洛尔难以穿透血脑屏障，但它是一种相当有效的抗偏头痛药物。因此，β受体阻滞剂在偏头痛中的作用机制仍不清楚。

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多巴胺受体拮抗剂

吩噻嗪类药物，例如氯丙嗪或丙氯拉嗪，具有三环结构，其中两个苯环通过硫原子和氮原子连接，并有一个碳侧链从氮原子延伸出来。杂环类神经安定剂的种类不断增加，其中还包括对映体取代的苯甲酰胺类药物，例如广泛用于治疗胃肠道疾病的甲氧氯普胺。吩噻嗪类和苯甲酰胺类药物是具有广泛药理活性的多巴胺受体拮抗剂。它们还对血清素和组胺受体、肾上腺素能受体和胆碱能受体具有不同强度的阻断作用。

吩噻嗪类和苯甲酰胺类药物可阻断阿扑吗啡和某些麦角生物碱引起的恶心和呕吐，这些药物与延髓化学感受器触发区的中枢多巴胺受体相互作用。大多数神经安定剂的止吐作用在低剂量下即可发挥。药物或其他因素作用于结状神经节或局部作用于胃肠道而引起呕吐，但神经安定剂无法阻断这些因素的作用，尽管高活性哌嗪类和丁酰苯类药物有时可以缓解前庭刺激引起的恶心。

虽然吩噻嗪类药物治疗偏头痛的作用机制尚不清楚，但有推测认为氯丙嗪可能影响血清素能传递。另一种可能的解释是，抗精神病作用会导致对疼痛的漠视，从而导致疼痛感减弱。

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其他物质

锂。它是碱金属中最轻的元素，具有与钠离子和钾离子相同的性质。尽管在动物组织中发现了微量的锂，但其生理作用仍不清楚。目前有两种锂盐被用作治疗剂：碳酸锂和柠檬酸锂。在治疗浓度下，锂离子 (Li ⁺ ) 对健康个体没有显著的精神活性作用，这使其有别于其他精神活性药物。锂盐于1949年被引入精神病学领域，用于治疗躁狂症。虽然其确切的作用机制尚不清楚，但其细胞作用的许多方面已被研究。Li ⁺的一个重要特征，即它与钠离子和钾离子的区别，是其在生物膜上的分布梯度较小。尽管锂可以取代钠离子在神经细胞中产生动作电位，但它不能被认为是Na ^{+泵的合适底物，因此不能维持膜电位。Li+}与神经细胞中其他单价或二价阳离子的转运之间是否存在相互作用仍不清楚。

锂可以通过影响神经递质、受体和第二信使系统来扰乱神经传递。例如，人们认为锂的抗抑郁、抗躁狂和预防性抗偏头痛作用与其对血清素传递的影响有关。研究还表明，锂可以影响大鼠脑部不同区域肽的浓度。因此，长期服用锂会增加纹状体、伏隔核和额叶皮质中P物质样免疫反应性，但不会影响下丘脑、海马或脑干。研究还发现，锂可以阻断由P物质和血管活性肽（而非降钙素基因相关肽）引起的猪离体眼动脉扩张。

苯乙肼。用于治疗抑郁症的首个单胺氧化酶 (MAO) 抑制剂是肼的衍生物，而肼是一种具有显著肝毒性的物质。苯乙肼是苯乙胺（MAO 的底物）的肼类似物。肼化合物是不可逆的 MAO 抑制剂，作用于分子上的特定位点：它们在 MAO 药物氧化形成活性中间体后，攻击并灭活黄素辅基。MAO抑制剂已被用于预防偏头痛，其依据是其能够提高内源性血清素水平的假设。然而，一项关于苯乙肼的开放性试验发现，其对偏头痛的预防作用与血小板 5-HT 水平升高之间没有相关性。中枢神经系统单胺能传递的调节或许更能解释苯乙肼对偏头痛的治疗作用。与其他抗抑郁药一样，MAO 抑制剂会导致大脑中5-HT ₂受体和 β-肾上腺素受体的敏感性逐渐降低。

糖皮质激素

它们能够预防或抑制由各种因素引起的炎症，包括辐射、机械、化学、感染和免疫。炎症的抑制至少在一定程度上与抑制磷脂酶A2活性有关，这会导致前列腺素和白三烯的合成减少，这可能解释了这些药物的抗偏头痛作用。糖皮质激素抑制炎症的机制多种多样。目前已知糖皮质激素会抑制对炎症反应产生至关重要的因子的产生。结果，血管活性因子和化学毒性因子的释放减少，脂肪分解酶和蛋白水解酶的分泌减少，白细胞外渗减弱。糖皮质激素还能抑制白细胞介素（IL-1、IL-2、IL-3、IL-6）和肿瘤坏死因子α（TNFα）的产生。

地塞米松已被证明能选择性抑制环氧合酶-2的表达。因此，该酶可能是糖皮质激素的另一个靶点。此外，地塞米松和其他糖皮质激素具有止吐作用，尽管其机制尚不清楚。