乙型肝炎病毒血清学标志物

HBsAg是乙肝病毒的外部成分，在急性肝炎患者的发病前期出现在血液中，持续约1-4个月，并在恢复期消失。血液中检测出HBsAg是乙肝病毒持续存在的标志。慢性肝病患者也会出现这种情况。可能存在“健康携带者”HBsAg的情况。

HBeAg - 在 HbsAg 阳性患者的血液中检测出来，在急性病毒性乙型肝炎的早期阶段，在 HBsAg 出现后不久检测到，并在临床症状出现时消失。

当肝脏的炎症过程变成慢性时，HBeAg 会与 HBsAg 一起在血液中停留很长一段时间。

HBeAg的存在反映了乙肝病毒的复制阶段，并与肝脏炎症过程的高活性和患者的传染性相关。

HBcAg - 在血液中检测不到，它位于肝细胞的细胞核中。近年来，利用免疫电子显微镜技术，在患者肝细胞的细胞质中也可检测到 HBcAg。

感染乙肝病毒后，在免疫反应过程中，血液中会出现针对病毒抗原的抗体。

首先出现的是乙肝表面抗原 (HBcAg) 抗体 - 乙肝核心抗体 (HBcAb) (НbсАgАbо-dy)，通常在乙肝表面抗原 (HBsAg) 出现后 2-4 周出现。此时大多数抗体以 IgM 类抗体 (HBcAblgM) 的形式出现，这些抗体会在患者血清中存留 6-9 个月。HBcAblgM 的存在表明患者患有急性或慢性肝炎，且乙肝病毒仍在复制。稍后，IgG 类 HBcAb 会出现在血液中，这种抗体可持续存在多年。检测出 HBcAblgG 既可以提示患者既往患有急性病毒性乙肝且已完全治愈，也可以提示患者乙肝病毒仍在持续存在。

针对乙型肝炎e抗原（HBeAg）的抗体（HBeAb）在急性乙型肝炎发病后约两周出现，随着HBeAg浓度的降低，HBeAb会在血液中停留1至5年或更长时间。HBeAb的出现表明患者病情恢复或由急性病毒性肝炎转为慢性，与此同时，乙型肝炎病毒的复制停止或显著减少，乙型肝炎病毒基因组整合到肝细胞基因组中，并伴随炎症过程活性的降低。

乙肝表面抗原（HBsAg）抗体（HBsAb）在急性乙肝发病后3-5个月内可检测到。这些抗体可在患者血液中持续存在5-10年甚至更长时间。这些抗体的出现表明感染已通过免疫消退，但并不排除肝细胞内存在乙肝病毒。

一些医生认为，只有这些抗体才具有保护作用，并对乙肝病毒提供免疫力。

乙肝病毒本身并不具有直接的细胞病变作用（即病毒本身不会破坏肝细胞）；肝损伤是由于人体对病毒进入肝细胞产生的明显的免疫反应所致。

乙肝病毒的生命周期分为两个阶段：复制期和整合期。

在复制阶段，病毒会进行复制（增殖）。乙肝病毒的嗜肝性，即其穿透肝细胞的能力，是由前S区外膜的蛋白质决定的。肝细胞膜上存在与前S1受体相对应的聚合白蛋白区。

由于前S蛋白与其在肝细胞表面的受体相互作用，病毒得以附着在肝细胞上。在复制阶段，病毒DNA穿透肝细胞核，并在DNA聚合酶的帮助下，如同在基质上一样，在DNA聚合酶的帮助下，合成病毒核衣壳，其中包含病毒DNA、乙肝核心抗原 (HBcAg)、乙肝e抗原 (HBeAg) 和乙肝x抗原 (HBxAg)。乙肝核心抗原 (HBcAg) 和乙肝e抗原 (HBeAg) 是免疫系统的主要攻击目标。随后，核衣壳从细胞核迁移到细胞质，外膜蛋白（乙肝表面抗原 (HBsAg)）在此复制，从而组装成完整的病毒体。在这种情况下，未被病毒组装利用的过量乙肝表面抗原 (HBsAg) 会通过细胞间隙进入血液。病毒的完全组装（复制）最终会以可溶性核衣壳抗原——乙型肝炎e抗原（HBeAg）呈现于肝细胞膜上而告终，并被免疫细胞“识别”。HBeAg分泌到血液中，在保护病毒免受免疫系统攻击方面发挥着重要作用。已证实，循环中的HBeAg会抑制两种免疫环节。细胞免疫受到抑制，因为γ-干扰素（它在T淋巴细胞识别乙肝病毒抗原的过程中起着关键作用）的合成减少；体液免疫受到抑制，因为B淋巴细胞的抗体形成受到抑制。因此，HBeAg能够诱导免疫耐受状态，从而减缓其从受感染肝细胞中清除的速度。

乙肝病毒的变异能力现已被证实。几乎所有乙肝病毒基因都可能发生不同频率的突变，但最常发生在编码HBeAg合成的基因区域。突变导致病毒丧失合成HBeAg的能力，从而使病毒逃避免疫系统的监视，避免被清除。因此，病毒突变被认为是一种保护自身免受免疫系统攻击以及在人体内存活（保存）的方式。Bonino（1994）将突变的乙肝病毒定义为“HBV减去HBeAg”。突变常见于乙肝病毒引起的最严重肝病，尤其是在HBeAg阴性的慢性肝炎中，其具有以下特征：

• 在存在 HBV 复制标记的情况下，血液中不存在 HBeAg；
• 检测血清中的 HBV DNA 和肝细胞中的 HBcAg；
• 受感染的肝细胞中存在细胞质和细胞核 HBV 核衣壳抗原；
• 疾病的临床病程更为严重；
• 与 HBeAg 阳性慢性乙型肝炎相比，干扰素治疗的反应不太明显。

因此，HBV 减 HBeAg 型病毒比野生型 HBV 更具有致病性，可能是因为其细胞致病性更高或细胞毒性 T 淋巴细胞的效率更高。

目前，更合理的观点是，在没有对病毒产生耐受性的情况下，通常会检测到“无HBV”病毒，而在对病毒产生耐受性的情况下，未突变（“野生”）病毒群占主导地位。突变型HBV的不可识别性会导致免疫反应不足，从而改变病毒性乙型肝炎的病程和结局。

乙肝病毒复制阶段的标志是：

• 检测血液中的 HBeAg、HBcAblgM（HBcAbG/HBcAbM 比率 < 1.2）、浓度 > 200 ng/l 的病毒 DNA（使用聚合酶链式反应确定）、DNA 聚合酶和前 S 抗原（表征白蛋白敏感受体的功能活性）；
• 检测肝细胞中的 HBeAg 和 HBV DNA。

7-12% 的慢性乙型肝炎患者可能会自发地从复制期过渡到非复制期（在这种情况下，HBeAg 从血液中消失，HBeAb 出现）。复制期决定了肝损伤的严重程度和患者的传染性。

已确定乙肝病毒不仅在肝脏中复制，而且在造血祖细胞（骨髓中）；内皮细胞；淋巴结和脾脏的单核细胞和巨噬细胞；肾血管内皮细胞；胃和肠道基质的腺上皮和成纤维细胞；睾丸基质成纤维细胞；外周神经节的神经细胞和基质成纤维细胞；真皮成纤维细胞中也存在复制。1995-1996年，研究显示乙肝病毒在心脏、肺、脑、性腺、肾上腺、甲状腺和胰腺的组织中存在复制。

乙肝病毒在肝外复制可能是导致该疾病各种肝外（全身）表现的原因——慢性全身感染。

在整合期，携带 HBsAg 基因的乙肝病毒片段被整合（嵌入）到肝细胞的基因组（DNA）中，随后主要形成 HBsAg。在这种情况下，病毒复制停止，但肝细胞的遗传机制会继续大量合成 HBsAg。

病毒DNA不仅可以整合在肝细胞中，还可以整合在胰腺、唾液腺、白细胞、精子和肾细胞中。

整合期伴随临床和形态学缓解的建立。在此阶段，大多数情况下，患者对病毒形成免疫耐受状态，导致病毒活性被抑制，并携带乙肝表面抗原 (HBsAg)。整合使病毒无法受到免疫控制。

整合期血清学标志物：

• 血液中仅存在 HBsAg 或与 HBcAblgG 结合存在；
• 血液中缺乏病毒DNA聚合酶和DNA病毒；
• HBeAg 血清转换为 HBeAb（即血液中 HBeAg 消失，出现 HBeAb）。

近年来，已证实乙肝病毒基因组与肝细胞基因组的整合并非强制性的，而是可选的。绝大多数急性乙肝患者不会出现这种整合。在极少数情况下，即使病毒基因组未与受感染的肝细胞整合，也可能发展为慢性乙肝病毒感染。在这类患者中，可以记录到乙肝病毒持续活跃复制。

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