性发育障碍的原因和发病机制

根据病因和发病机制，先天性性发育障碍可分为性腺性、性腺外性和胎儿外性。前两者中，遗传因素占很大比例。先天性性发育障碍病因的主要遗传因素是性染色体缺失、数量过多或形态缺陷，这可能是由于父母体内染色体减数分裂（卵子发生和精子发生）障碍，或受精卵（合子）在卵裂初期分裂缺陷所致。在后一种情况下，会出现染色体病变的“镶嵌”变体。在某些患者中，遗传缺陷表现为常染色体基因突变，并且无法通过染色体光学显微镜检查发现。在性腺疾病中，性腺形态发生紊乱，伴有睾丸抗苗勒氏管活性和性腺激素（雄激素或雌激素）功能异常。性发育障碍的性腺外因素包括组织对雄激素的敏感性降低（这可能与雄激素受体缺失或数量不足有关）、活性降低、酶缺陷（尤其是5-还原酶），这些酶会将活性较低的雄激素转化为活性较高的雄激素，以及肾上腺皮质雄激素分泌过量。从致病机理上讲，所有这些病理都与染色体病变导致的基因失衡有关。

胎儿外损害因素可能包括：母亲在怀孕早期使用的任何药物，尤其是破坏生殖系统形态发生的激素药物、辐射、各种感染和中毒。

性发育障碍的病理解剖学。性腺发育不全包括两种类型：Shereshevsky-Turner综合征和“纯”性腺发育不全综合征。

Shereshevsky-Turner综合征患者的性腺结构有3种类型，与外生殖器的发育程度相对应。

I型：个体外生殖器发育尚处于婴儿期，卵巢通常位于的位置被结缔组织条带所覆盖。子宫发育不全。输卵管细长，呈丝状，粘膜发育不全。

II型：患者外生殖器有男性化迹象。性腺也位于卵巢的正常位置。外观上，性腺形似索状，但组织学上由类似卵巢皮质的皮质区和髓质区组成，髓质区中可发现上皮细胞簇（类似于睾丸间质细胞）。中肾的组成部分通常保留在髓质中。有时在附睾管附近可发现类似附睾小管的结构，即沃尔夫管和苗勒管的衍生物均发育不全。

III型结构的性腺也位于卵巢的位置，但它们比性腺索更大，皮质区和髓质区清晰可辨。在某些情况下，皮质区中可见原始卵泡；在其他情况下，皮质区中可见发育不全的无管腔曲细精管，内衬未分化的塞托利细胞，以及极少数情况下的单性细胞。在第二层中，可能存在性腺网络元素和间质细胞簇。此外，还有沃尔夫管和苗勒管的衍生物，其中以苗勒管为主：子宫

睾丸间质细胞（Leydig cell）按时或稍早出现，但自其分化之时起，即可观察到弥漫性或结节性增生。形态学上，其与健康人的睾丸间质细胞无异，但未见莱因克晶体，且脂褐素早期沉积。

混合性睾丸发育不全患者的性腺索结构多样：一些病例的性腺索由粗纤维结缔组织构成，另一些病例的性腺索类似于卵巢皮质的间质组织，但不含生殖结构。一小部分患者的性腺索类似于睾丸皮质的间质组织，包含性索或单根曲细精管，但不含生殖母细胞。

发育不良睾丸的腺细胞以类固醇生成酶（NADP 和 NAD-四唑还原酶、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、3P-氧代类固醇脱氢酶、醇脱氢酶）活性高为特征。胆固醇及其酯类存在于睾丸间质细胞的细胞质中。与任何类固醇生成细胞一样，参与类固醇生成过程的酶活性与脂质含量呈反比关系。

约三分之一的各年龄段患者会在睾丸和性腺中出现肿瘤，尤其是位于腹膜内的肿瘤，其来源是生殖细胞。少数情况下，外生殖器男性化程度明显的患者会出现肿瘤，并在术中或组织学检查中偶然发现。大型肿瘤极为罕见。超过60%的患者肿瘤大小微小。这类病理中，生殖细胞肿瘤分为两种：性腺母细胞瘤和无性细胞瘤。

大多数患者的性腺母细胞瘤由生殖母细胞和塞托利细胞共同形成。恶性变异极其罕见。所有性腺母细胞瘤均含有高度分化的间质细胞或其前体细胞。一些肿瘤为无性细胞瘤；在一半病例中，它们与各种结构的性腺母细胞瘤合并存在。间质淋巴样浸润是其特征性表现。恶性变异极其罕见。

克氏综合征。睾丸体积急剧缩小，有时仅占相应年龄健康男性睾丸体积的10%：触感致密。组织学改变具有特异性，并可归因于管状结构的萎缩性退化。曲细精管细小，塞托利细胞未成熟，无生殖细胞。仅在部分曲细精管中观察到精子发生，罕见情况下可观察到精子发生。其显著特征是基底膜增厚硬化，腔体逐渐闭塞，以及间质细胞增生，这与性腺体积较小有关。性腺中这些细胞的数量实际上减少了，但其总体积与健康男性睾丸中的差异不大；这可以通过细胞及其细胞核的肥大来解释。电子显微镜可区分四种类型的间质细胞：

• I 型 - 不变，通常伴有 Reinke 晶体。
• II 型 - 分化异常的小细胞，具有多形性细胞核和稀少的细胞质，并含有副结晶内含物；脂滴很少见。
• III 型 - 空泡细胞丰富，含有大量脂滴，但细胞器较少。
• IV型 - 未成熟，细胞器发育不良。超过50%为II型间质细胞，IV型细胞最少见。

它们的形态特征证实了关于功能活动紊乱的现有观点，尽管有证据表明某些细胞功能亢进。随着年龄增长，它们的局灶性增生非常明显，有时甚至看起来像腺瘤。在疾病的最后阶段，睾丸会退化并出现透明样变性。

不完全男性化综合征。性腺位于腹部外。曲细精管较大，其中常含有具有生殖和分化能力的生精元件，但精子发生过程并非以精子生成结束。在男性型中，很少观察到睾丸间质细胞增生，其特征与睾丸女性化综合征 (TFS) 类似，为 3β-氧代类固醇脱氢酶缺陷。显然，尽管生物合成的本质受到干扰，但数量充足的间质细胞及其高功能活性仍能为睾丸提供足够的雄激素活性。根据我们的数据，这些患者的性腺中未形成肿瘤。

睾丸女性化综合征。组织学上，睾丸表现为白膜增厚，存在大量较大的曲细精管，其基底膜增厚且透明化。睾丸上皮由塞托利细胞和性细胞组成。塞托利细胞的发育程度取决于生殖细胞的数量和状态：在存在相对大量精原细胞的情况下，塞托利细胞主要高度分化；在缺乏生殖母细胞的情况下，精子细胞很少形成。性腺的腺体成分以典型的间质细胞为代表，通常显著增生。这些细胞的细胞质通常含有脂褐素。在该综合征的不完全性形式中，超过一半的患者存在间质细胞增生。该综合征两种变体的细胞均以高活性酶为特征，这些酶确保了类固醇的生成过程：乙醇脱氢酶、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、NADP 和 NAD-四唑还原酶，然而，类固醇生成最特异的酶——3β-氧代类固醇脱氢酶——活性急剧降低，这显然表明雄激素生物合成的早期阶段之一受到了干扰。可能存在 17-酮类固醇还原酶的缺陷，该酶的缺失会导致睾酮生成障碍。在电子显微镜下，睾丸间质细胞被描述为具有活跃功能的类固醇生产者。

睾丸肿瘤仅见于完全型睾丸输精管（STF）。肿瘤来源于输精管。肿瘤发展的初期是输精管结节性增生，通常为多灶性。在此类性腺中，会形成具有自身包膜的睾丸睾丸腺瘤（管状腺瘤）。睾丸间质细胞通常位于增生灶和腺瘤内。在某些情况下，会形成具有小梁结构或混合结构的睾丸母细胞瘤。肿瘤通常为良性，但也有恶性睾丸睾丸腺瘤和生殖腺母细胞瘤的报道。然而，有人认为睾丸睾丸肿瘤应归类为错构瘤。

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