血栓性疾病：病因、症状、诊断、治疗

血栓形成倾向是一种慢性身体疾病，在长期（数月、数年乃至终生）中，患者倾向于自发性血栓形成或血栓不受控制地扩散至损伤范围之外。通常，“血栓形成倾向”一词被理解为一种遗传性疾病，然而，也存在后天获得性血栓形成倾向增强的情况。因此，我们认为将血栓形成倾向分为先天性和后天性是合理的。

止血的主要作用是维持血管内血液的液态，并在创伤或病理过程中形成止血“栓”，封闭血管缺损，防止失血。止血栓不应干扰器官的血液供应。

血栓形成是一个动态过程，涉及三个主要因素：血液中的止血成分、血管壁状态以及血流动力学（Virchow三联征）。正常情况下，这些成分处于动态平衡状态，有助于维持止血平衡。Virchow三联征中任何一个成分的破坏都可能导致止血平衡的改变，导致血栓形成不足或过度。在血栓形成倾向的情况下，通常止血系统的多个成分都会受到干扰，而且通常无法分离出主要疾病。

血栓形成倾向、血栓形成和血栓栓塞是无法等同的，因为血栓形成倾向仅定义了一种潜在的可能性，而这种可能性并不一定以血栓形成的形式实现。

血栓形成是一种病理状态，由于血栓堵塞血管腔，导致血流受阻和器官缺血。血栓栓塞症是指在循环系统上部形成并随血流进入动脉的血栓阻塞动脉血管。

血栓形成是血栓形成发病机制中多种因素相互作用的结果。血栓可分为动脉血栓和静脉血栓。

动脉和心内血栓主要由通过纤维蛋白桥连接的血小板构成，即白色血栓。动脉血栓主要存在于壁层。动脉血栓形成的关键因素是血管壁的先天性或后天性异常以及血小板的病理性激活。最常见的异常是动脉粥样硬化。此外，先天性血管发育障碍、血管瘤形成、感染性内皮损伤以及医源性疾病也可能导致血栓形成。

静脉血栓含有大量红细胞和纤维蛋白，它们常常完全阻塞血管腔。静脉血栓形成的主要机制与血液凝固性增高和淤滞有关。在儿童时期，静脉置管输液至关重要。

儿童血栓形成发生率远低于成人。出生后前六个月，血栓发作频率为每十万名儿童每年5.1例，六个月后则为每十万名儿童每年0.7至1.9例。儿童静脉血栓形成发生率约为动脉血栓形成的两倍。

病理性血栓形成的发病因素有先天性和后天性。先天性因素中，遗传性因素尤为突出，通常与基因决定的各种止血蛋白活性的变化或血液中具有促血栓活性的物质浓度的升高有关。

与止血蛋白活性变化相关的血栓形成因素又可分为几类：

• 抗凝活性病理性降低；
• 促凝物质活性病理性增加;
• 促凝物质的多态性，保护它们免受抑制剂的影响。

各组因素的重要性并不相同：如果证明了第一类和第二类因素的作用，那么第二类因素的重要性显然就较小。

这组因素还包括血管发育的各种异常，这些异常会显著增加病理性血栓形成的风险，但不能归类为遗传因素。

获得性因素多种多样。在儿童中，获得性因素很少成为病理性血栓形成的唯一原因，但常常成为导致血栓形成或栓塞的“最后一根稻草”。在儿童获得性因素中，静脉留置针占据主导地位。

儿童血栓形成的遗传危险因素：

• 抗凝血酶 III 缺乏症；
• 蛋白质C缺乏症；
• 蛋白S缺乏症；
• 因子V基因多态性（因子V莱顿）；
• 凝血酶原基因多态性（单核苷酸替代G20210A）；
• 血小板受体糖蛋白IIIa的多态性；
• 异常纤维蛋白原血症；
• 高脂蛋白血症；
• 高同型半胱氨酸血症（儿童，通常是遗传性的）；
• 地中海贫血（脾切除术后肝静脉血栓形成）；
• 镰状细胞性贫血。

儿童血栓形成的获得性危险因素：

• 静脉导管插入术，尤其是导管在静脉中长期存在；
• 血液粘度增加（红细胞增多症，液体流失，循环血量减少）；
• 手术或受伤；
• 感染（艾滋病毒、水痘、化脓性血栓性静脉炎）；
• 自身免疫性疾病（狼疮抗凝物，抗磷脂综合征，糖尿病，白塞氏病等）；
• 肾病综合征；
• 心脏和血管的先天性畸形；
• 肿瘤疾病；
• 化疗：天冬酰胺酶（L-天冬酰胺酶）、泼尼松龙；
• 肝病；
• 蛋白质 C 浓缩物的用途。

在血栓形成发展中的作用尚不明确的因素：

• 凝血因子VIII、XI、XII、血管性血友病因子、纤溶酶原激活剂抑制剂活性高；
• 缺乏因子 XII、肝素辅因子 II、纤溶酶原、纤溶酶原激活剂、血栓调节蛋白。

病理性血栓形成风险的一个重要考虑因素是患者的年龄。在儿童中，新生儿时期血栓形成的风险最高。人们认为，由于天然抗凝剂（抗凝血酶III、蛋白S和C（III、IIC））的纤溶活性较低，而凝血因子VIII和血管性血友病因子的活性相对较高，新生儿血栓形成的风险较高。或许更确切的说法是，凝血平衡的稳定性较低，这与许多凝血蛋白的浓度相对较低有关，从而更容易发生血栓性或出血性疾病。

早产儿或宫内生长迟缓的婴儿发生血栓并发症的风险会增加。

儿童期血栓形成的发生需要多种因素的相互作用。如果存在单一危险因素，血栓形成通常在成年期出现。然而，对于严重 ATIII、IIC 和 ns 缺陷的患者，可能在早期就出现自发性或轻微诱发的血栓形成。

在血栓形成的后天危险因素中，中心静脉导管插入在所有年龄段儿童中均位居首位。90% 的一岁以下血栓形成儿童和 66% 的一岁以上血栓形成儿童存在这一因素。此外，因中心静脉导管插入而出现广泛血栓的儿童存在严重的长期并发症风险，包括血栓后综合征。在大多数情况下，与导管插入相关的血栓形成发生在上腔静脉系统和心脏中。当导管插入脐静脉时，下腔静脉系统可能会受到影响。

血栓形成倾向的实验室诊断

确诊后，应立即进行实验室检查，以确定血栓形成的致病因素，并于治疗前进行。推荐的检测项目包括：部分凝血活酶时间 (APTT)、凝血酶原时间 (PTT)、纤维蛋白原、凝血因子 V、VII、VIII、IX、XI、XII、VWF、抗活化 IIC 抗体检测、ATIII、IIC、ns 活性、纤溶酶原、D-二聚体、优球蛋白血凝块溶解时间、狼疮抗凝物检测（使用罗素蝰蛇毒液进行检测）、磷脂或血小板中和试验、血浆连续稀释液中因子活性检测、以及用于确定抑制剂性质的混合试验。此外，还需检测纤溶酶原激活剂抗原和纤溶酶原激活剂抑制剂-1的活性和存在情况。需要测定血液中的同型半胱氨酸水平，以及Ⅴ型凝血因子、甲基四氢叶酸还原酶、凝血酶原（单核苷酸替代G20210A）的基因多态性。

儿童血栓形成倾向和血栓形成的治疗

目前，儿童血栓治疗问题尚未得到充分研究。成人血栓治疗方案可能也适用于年龄较大的儿童。然而，有数据表明，成人和儿童（尤其是6个月以下的儿童）对抗凝和溶栓治疗的反应存在差异。在制定治疗方案时，应考虑年龄相关的止血系统特征。

血栓儿童的主要治疗策略是初期给予肝素治疗，之后过渡至长期使用间接抗凝剂。建议在血栓致病因素停止作用后至少继续使用抗凝剂治疗3个月。对于存在轻度遗传性血栓形成倾向因素的患者，抗凝剂的疗程应延长至6个月；如果存在持续的严重复发性血栓风险，则间接抗凝剂的疗程可长达数年。

可替代使用补体C3II或蛋白C浓缩物（IIC）、AT III，用于治疗与严重缺乏IIC、ns、AT III相关的血栓发作，或在需要侵入性治疗或存在其他血栓形成危险因素（例如感染）时预防血栓形成，尤其是在幼儿中。对于新生儿和出生后数月的儿童，由于年龄相关的AT III和纤溶酶原水平较低，抗凝和溶栓治疗可能无效。在这种情况下，需要输注C3II。

重组组织型纤溶酶原激活剂（阿替普酶）已成功用于动脉和静脉血栓形成的溶栓治疗。尿激酶原与肝素钠（肝素）联合治疗对儿童有效且相对安全。

其他抗凝剂包括水蛭素的合成类似物，它们可以阻断凝血酶的活性位点，包括与纤维蛋白原相关的位点。它们不影响活化部分凝血活酶时间（APTT），也不与血小板结合，很少引起出血性并发症。有证据表明它们对儿童有效。

Ankrod - 可阻止纤维蛋白交联的形成，并促进其被纤溶酶裂解。该药物已被证明在治疗肝素诱导的血小板减少症和血栓形成方面效果显著。该药物在儿童血栓形成倾向治疗中的有效性尚未得到研究。