痛风：病因、症状、分期、诊断、治疗、预后

痛风是一种全身性疾病，其中单钠尿酸盐晶体沉积在各种组织中，并且对于患有高尿酸血症的个体，由于环境和/或遗传因素而产生炎症。

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流行病學

据专家估计，至少有1-3%的成年人口患有痛风。不同人群的痛风发病率范围为每1000名男性5-50人，每1000名女性1.9人。每年新发病例数为男性每1000人1-3人，女性每1000人0.2人，男女性比例为7:1。男性发病高峰年龄为40-50岁，女性为60岁及以上。

原因 痛风症

持续性高尿酸血症（血清尿酸升高）是痛风的必要危险因素。此前，高尿酸血症的定义是基于血清尿酸过饱和点（此时单钠尿酸盐晶体开始形成）而尿酸水平高于420 μmol/L。欧洲抗风湿病联盟建议将高尿酸血症定义为尿酸水平高于60 μmol/L（6 mg/dL），因为研究表明，当血清尿酸水平超过该水平时，男性痛风风险增加4倍，女性痛风风险增加17倍。

高尿酸血症的原因：肥胖、动脉高血压、药物摄入、导致尿酸过量产生的遗传缺陷、其他伴随疾病、饮酒。

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發病

痛风疼痛的强度可以通过局部合成极其广泛的介质来解释，这些介质参与疼痛伤害感受器的敏化，包括前列腺素、缓激肽和 P 物质。我们回想一下，P 物质是由无髓鞘神经纤维释放的，会导致血管扩张、血浆蛋白外渗以及前列腺素和细胞因子的释放。

尿酸盐晶体在关节和关节周围组织的沉积是急性和慢性痛风性关节炎的主要发病机制。尿酸盐晶体与各种关节细胞（单核细胞、巨噬细胞、A型和B型滑膜细胞、中性粒细胞、成骨细胞）相互作用，导致多种促炎细胞因子（IL-1、IL-6、FIOα）、趋化因子（IL-8、单核细胞趋化蛋白1等）、花生四烯酸代谢物、超氧自由基和蛋白酶的合成。反过来，这些介质以及激肽、补体成分和组胺会诱发关节炎症（临床上定义为痛风性关节炎），以及痛风加重的特征性全身反应。本文还讨论了其他炎症介质，特别是一氧化氮（NO）的病理生理意义。研究表明，铀晶体无法直接刺激J774巨噬细胞和骨髓巨噬细胞合成一氧化氮。然而，它们能够诱导这些细胞表达诱导型一氧化氮合成酶的信使RNA和蛋白质，并诱导这些细胞在干扰素刺激下合成一氧化氮。该过程与干扰素刺激后ERK 1/2的磷酸化和NF-kB的核转位有关。值得注意的是，尿酸盐晶体会诱导一氧化氮（以及基质金属蛋白酶和软骨细胞）的合成，并且这种效应并非次要的，而是与诱导IL-1β等“促炎”细胞因子的合成有关。该过程的实现涉及p38丝裂原活化蛋白激酶，阻断该激酶可抵消尿酸盐晶体的作用。

在参与痛风性炎症发展的众多细胞中，中性粒细胞具有特殊的作用，其明显浸润到蓝色肛门组织被认为是痛风性关节炎的特征性体征。

已证实尿酸盐晶体激活中性粒细胞会导致多种促炎介质的释放：白三烯、IL-1、IL-8以及超氧自由基溶酶体酶，这些物质在组织损伤中发挥重要作用。此外，痛风性关节炎中中性粒细胞的激活还伴随磷脂酶A2和D的激活、细胞内钙离子的动员、肌醇-1,4,5-三磷酸的形成以及蛋白激酶磷酸化的增强。尿酸盐晶体与人类中性粒细胞的相互作用是通过Fcy受体IIIB（CD16）和CD11b/CD18进行的。

活化补体成分在中性粒细胞募集至痛风炎症区中的作用正在被深入研究。早期研究表明，痛风性关节炎患者滑膜组织中的补体浓度升高。活化补体成分（Clq、Clr、Cls）存在于血浆中尿酸盐晶体的表面。尿酸盐晶体能够通过经典途径和旁路途径激活补体系统，从而形成过敏毒素（C3a 和 C5a），这些毒素能够调节白细胞向关节炎症区的迁移。膜攻击复合物（C5a-C9）在尿酸盐晶体引起的中性粒细胞向关节腔的募集过程中起着特殊作用。

内皮素-1（endothelin-1）是一种内皮肽，其众多作用之一是调节中性粒细胞迁移，也可能具有一定意义。有证据表明，给实验动物注射内皮素受体拮抗剂可抑制尿酸盐晶体经腹膜内引入引起的中性粒细胞进入腹腔。

白细胞与血管内皮细胞之间的相互作用是炎症（包括痛风）发展的关键阶段。研究发现，尿酸盐晶体刺激的单核细胞培养上清液中含有诱导脐静脉内皮细胞培养中E-选择素、ICAM-1和VCAM-1表达的因子（促炎细胞因子IL-1和TNF-a），而阻断TNF-a可抑制尿酸盐晶体诱发的关节炎豚鼠的E-选择素表达和中性粒细胞“募集”到关节腔。

确保白细胞“募集”至微晶炎症区域的重要介质包括趋化因子。在兔尿酸盐晶体诱发的关节炎模型中，研究发现，引入IL-8抗体可抑制炎症。其他研究表明，在IL-8受体缺陷的小鼠中，引入尿酸盐晶体后，中性粒细胞不会募集至炎症区域。

为了揭示痛风性炎症的分子机制，人们积极研究参与中性粒细胞对尿酸盐晶体反应的信号分子。已证实酪氨酸激酶 Syk、Lyn 和 Hck 参与尿酸盐晶体激活中性粒细胞的过程。此外，还发现了几种酪氨酸磷酸化底物：p38 胞外信号激酶 1/2、桩蛋白、Cb1 和 SAM68。回想一下，酪氨酸激酶 Syk 参与调节中性粒细胞对尿酸盐晶体的吞噬作用和激活。Syk-SH2 抑制白三烯的合成和丝裂原活化蛋白激酶/磷脂酶的激活。

急性痛风性关节炎的一个特征是其自限性。尿酸盐晶体促炎潜能的降低可能与其表面结合载脂蛋白B和E的能力有关。已知由巨噬细胞合成的载脂蛋白E在痛风性关节炎患者的滑液中过量存在，而包被载脂蛋白B的尿酸盐晶体会失去诱导中性粒细胞脱颗粒的能力。据推测，这是由于载脂蛋白B能够取代尿酸盐晶体表面的“促炎”IgG，从而导致其丧失激活中性粒细胞的能力。

另一种潜在机制与下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活有关，表现为黑皮质素（促肾上腺皮质激素、黑素细胞刺激激素）的合成，进而表现出强大的抗炎活性。

有证据表明，尿酸晶体不仅能诱导促炎介质的合成，还能诱导多种抗炎介质的合成。这些介质包括IL-1和IL-10受体拮抗剂，它们能够抑制尿酸晶体引起的炎症，以及转化生长因子b。转化生长因子b尤其受到关注，它存在于痛风性关节炎患者的滑液中，能够抑制实验动物的微晶炎症。

决定痛风性关节炎特殊病程的另一个独特机制是尿酸盐结晶能够快速且选择性地诱导过氧化物酶体增殖激活受体γ（PPAR-γ）的表达。PPAR是核激素受体超家族的成员，作为配体依赖性转录因子发挥作用。长期以来，人们一直认为PPAR-γ主要在脂肪组织细胞（腺细胞）中表达，并参与脂质和葡萄糖代谢的调节。然而，现已确定PPAR在许多细胞中都有表达，包括单核细胞和巨噬细胞。根据现代观念，PPAR的根本作用在于对炎症反应进行负向调节。

因此，痛风性炎症的发展基于不同细胞类型之间的复杂相互作用，导致促炎和抗炎介质的合成失衡。

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症狀 痛风症

急性痛风性关节炎的特征是突然、快速加剧的剧烈疼痛，通常发生在一个关节，皮肤充血、受影响关节肿胀和功能障碍。发作常在夜间或清晨发生。疾病发作时，发作持续时间为 1 至 10 天不等，随后会完全恢复，有时可以自行恢复，发作间期没有任何症状。常见的诱发因素包括：创伤、饮食错误、饮酒、外科手术、服用利尿剂。大多数患者的第一次痛风发作表现为足部第一跖趾关节受损。许多研究表明该症状具有高度特异性，然而，其他关节炎也可能出现第一跖趾关节受损。

若未接受抗高尿酸血症治疗，超过一半的患者在第一年内会经历复发。随后，发作频率增加，无症状期缩短，关节炎症状持续存在。即使进行了抗炎治疗，新的关节仍会参与病理过程，病变最终呈现少关节和多关节病变。

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慢性痛风石

痛风石是尿酸钠晶体沉积的典型症状，几乎在所有器官和组织中均可观察到。慢性痛风的特征是，在手指、脚趾、膝关节、肘部和耳廓等部位，通常会出现可见的痛风石，这些痛风石通常位于皮下或皮内。有时，痛风石上方的皮肤会形成溃疡，并自发流出糊状白色物质。

痛风石几乎可以在身体的任何部位和内脏器官中形成，包括骨内（“穿孔器”症状）。

痛风中的肾结石也被归类为痛风石的一种，因为结石的成分是尿酸盐。

痛风石也可能出现在痛风的早期阶段，具体取决于高尿酸血症的严重程度和晶体形成的速度。这常见于慢性肾衰竭：服用利尿剂的老年女性；某些类型的青少年痛风、骨髓增生性疾病以及移植后（环孢素）痛风。通常，任何部位的痛风石都伴有慢性痛风性关节炎，这种疾病没有无症状期，关节损害为少关节或多关节损害。

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階段

有以下区别：

• 急性痛风性关节炎。
• 疾病的发作间期。
• 慢性痛风石。

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診斷 痛风症

为了确诊痛风，我们采用了 SL Wallace 制定的标准。

急性痛风性关节炎的分类标准

• 检测滑液中特征性的尿酸钠晶体。
• 通过化学方法或偏光显微镜检查可以确认痛风石的存在，即其中含有单尿酸钠晶体。
• 存在下列 12 种迹象中的 6 种：
  • 病史中有多于一种的急性关节炎；
  • 发病第一天关节炎症最严重；
  • 单关节炎；
  • 受影响关节的皮肤充血；
  • 第一跖趾关节肿胀、疼痛；
  • 单侧第一跖趾关节损伤；
  • 单侧足部关节损伤；
  • 疑似痛风石；
  • 高尿酸血症；
  • 不对称关节肿胀；
  • 无糜烂的皮质下囊肿（X 线检查）；
  • 滑液培养结果为阴性。

为了充分诊断痛风，广泛使用偏光显微镜至关重要。根据临床症状诊断痛风可能准确，但并非最终诊断，除非确诊存在单钠尿酸盐晶体。无论是在疾病发作期还是发作间期，只有在使用偏光显微镜在滑液或痛风石内容物中检测到单钠尿酸盐晶体后，才能做出准确的痛风诊断。对于诊断不明确的患者，建议常规检查从发炎关节采集的任何滑液中是否存在晶体。

在没有偏光显微镜的情况下，痛风的典型临床表现（第一跖趾关节间歇性炎症和急性发作，迅速发展为剧烈疼痛、红斑和炎症，在6-12小时内达到高峰）可以早期怀疑痛风，并且具有高度的敏感性和特异性。

痛风的实验室诊断

应在抗高尿酸血症治疗前及治疗过程中监测血清尿酸水平。尽管高尿酸血症已被证实是痛风的危险因素，但血清尿酸水平并不能排除或确诊痛风。许多高尿酸血症患者并不会患上痛风。在急性痛风发作期间，血清尿酸水平对于诊断高尿酸血症无用，因为在此期间，由于肾脏尿酸排泄增加，近一半患者的血清尿酸水平可能恢复正常。

为了识别伴随的病理，建议进行血清生化研究，测定脂质谱、肝酶、肌酐、尿素，并研究血浆中的葡萄糖。

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滑液检查

通过滑液和其他组织（例如痛风石）的偏光显微镜可以检测尿酸钠晶体（3-30 µm，特征性针状形状和光学特性 - 光束的负双折射）。

痛风受累关节的 X 光检查

“穿孔器”症状是指骨内可见的透光性痛风石（典型但较晚的体征）。对于患有痛风并伴有骨关节病的老年患者，囊肿的鉴别诊断可能存在困难。

“穿孔”症状有助于诊断痛风石的形式和确定痛风石骨组织损伤的程度。

鑑別診斷

鉴别诊断通过以下方式进行：

• 化脓性关节炎（由于怀疑化脓性关节炎时并发症和死亡的风险很高，必须进行革兰氏染色和滑液培养研究以对关节炎进行任何疾病分类，包括鉴定单尿酸钠晶体的情况；如果确认关节炎的化脓性性质，则将患者转移到化脓性外科部门）；
• 焦磷酸盐关节病；
• 反应性关节炎：
• 类风湿关节炎;
• 骨关节炎（常与痛风合并）；
• 银屑病关节炎。

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治療 痛风症

痛风的治疗有几个目标：

• 快速安全地缓解急性痛风性关节炎。
• 预防关节炎复发和高尿酸血症相关并发症的发展。
• 预防和治疗药物治疗的伴随疾病和并发症。

住院指征

• 痛风性关节炎长期发作，非甾体抗炎药无效
• 抗高尿酸血症治疗的选择。

痛风的非药物治疗

痛风的最佳治疗方案是非药物治疗和药物治疗相结合。需要考虑以下因素：

• 特定风险因素（尿酸水平、既往发作次数、X 光结果）；
• 疾病的阶段（急性/间歇性关节炎、发作间期、慢性痛风石）；
• 一般风险因素（年龄、性别、肥胖、酗酒、服用增加尿酸水平的药物、药物相互作用、伴随疾病）。

患者教育包括：

• 有关需要改变生活方式的信息（戒烟戒酒、肥胖则减肥、节食）：
• 有关急性痛风性关节炎临床表现的性质以及不受控制的高尿酸血症的后果的信息：
• 接受急性痛风性关节炎快速缓解训练（持续携带有效的 NSAID，避免使用止痛药）；
• 警告药物治疗可能产生的副作用。

痛风的药物治疗

急性痛风性关节炎及其高尿酸血症相关并发症的治疗策略各不相同。

为了缓解痛风急性发作，医生会开非甾体抗炎药、秋水仙碱和糖皮质激素（局部和全身用药）。

痛风的治疗应尽早开始，最好在关节炎发作后 24 小时内开始。

非甾体抗炎药

无禁忌症的一线药物。尼美舒利（100毫克，每日2次）、双氯芬酸（25-50毫克，每日4次）和吲哚美辛（25-50毫克，每日4次）均需按全量治疗剂量使用。在关节炎发作的最初48小时内服用非甾体抗炎药，其疗效并无显著差异。对于长期或慢性痛风性关节炎、治疗延迟或先前处方的非甾体抗炎药无效的患者，颗粒状尼美舒利在起效速度和安全性方面均具有优势。

秋水仙碱

高剂量秋水仙碱会引起副作用（腹泻、恶心），因此目前很少使用。由于严重副作用的风险较高，患有严重肾脏、胃肠道和心血管疾病的患者不应使用秋水仙碱。秋水仙碱的潜在适应症是非甾体抗炎药（NSAID）的禁忌症。低剂量（0.5-1.5 毫克/天）可在抗高尿酸血症治疗初期使用，以预防关节炎发作。秋水仙碱与非甾体抗炎药联合治疗并不优于单药治疗。

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糖皮质激素

它们适用于存在非甾体抗炎药 (NSAID) 和秋水仙碱禁忌症，以及NSAID 无效的慢性关节炎患者。如果仅损伤一个或两个关节（排除化脓性关节炎），则可关节内注射曲安奈德（大关节 40 毫克，小关节 5-20 毫克），或醋酸甲泼尼龙（大关节 40-80 毫克，小关节 20-40 毫克），或倍他米松（1.5-6 克）。如果存在多关节损伤和慢性关节炎，建议全身使用糖皮质激素：

• 泼尼松龙（第一天口服40-60毫克，随后每天减少5毫克）；
• 曲安奈德（60mg肌肉注射）或甲基泼尼松龙（50-500mg静脉注射）；如有必要，24小时后重复给药。

痛风的抗高尿酸血症治疗

有效预防痛风性关节炎复发及未控制的高尿酸血症相关并发症的发生。适用于反复发作、慢性关节炎及痛风石型痛风患者。不适用于无症状高尿酸血症，但低质量肿瘤化疗背景下的高尿酸血症患者除外。

关节炎急性发作期间不应开始抗高尿酸血症治疗；应首先尽可能缓解关节炎症。如果在服用抗高尿酸血症药物期间出现关节炎发作，应继续治疗，并同时给予适量的抗炎治疗。

抗高尿酸血症治疗期间的目标尿酸水平为36 mmol/L（6 mg/dL）以下。

抗高尿酸血症治疗的有效性取决于血清中尿酸水平的正常化、痛风发作频率的减少、痛风石的吸收以及尿石症的无进展。

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别嘌呤醇

使用别嘌呤醇的绝对适应症：

• 急性痛风性关节炎频繁发作（每年发作四次或四次以上）；
• 慢性痛风性关节炎的临床和放射学症状；
• 软组织和软骨下骨中痛风石的形成；
• 痛风与肾衰竭合并；
• 肾结石；
• 男性尿酸水平升高超过 0.78 mmol/L (13 mg/dL)，女性尿酸水平升高超过 600 mmol/L (10 mg/dL)；
• 对淋巴增生性肿瘤进行细胞毒治疗或放射治疗，以预防尿酸危象。

为预防急性关节炎发作和严重的不良反应，别嘌呤醇治疗从小剂量（50-100毫克/天）开始，每2-4周逐渐增加50-100毫克，直至达到目标尿酸水平（<0.36毫摩尔/升）。

选择别嘌呤醇剂量时，应考虑肾小球滤过率。肾小球滤过率<30 ml/min时，由于排泄缓慢，药物可能在体内蓄积，通常建议使用低剂量。别嘌呤醇治疗可能出现副作用，有时甚至会很严重（5%），因此应在严格控制下进行。

对于肾小球滤过率正常的患者，可以开具促尿酸排泄药物（例如磺胺米拉松）（作为别嘌呤醇的替代品）。然而，这些药物禁用于肾结石患者。苯溴马隆具有中等程度的肝毒性，可用于中度肾衰竭患者，并需监测肝酶。

在使用这些药物治疗期间，建议每天至少喝 2 升水。

仅在出现重要症状（慢性心力衰竭、肺水肿等）时，痛风患者才可使用利尿剂。其他情况下，应停用利尿剂。对于被迫服用利尿剂的痛风患者，应按照标准方案进行别嘌呤醇治疗。

非诺贝特和氯沙坦具有中等程度的促尿酸排泄作用；对于伴有血脂异常和动脉高血压的痛风患者，使用这些药物是有利的。

建议痛风和肾结石患者服用柠檬酸盐-碳酸盐-钾-钠混合物（blemaren），特别是在开始使用促尿酸排泄药物进行抗高尿酸血症治疗时，以降低尿液酸度和结石形成的风险。

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进一步管理

尿酸水平测定：

• 治疗开始时每2-4周一次；
• 随后每 6 个月一次。

抗高尿酸血症治疗期间的生化研究：

• 开始时 - 每 3 周：
• 随后每 6 个月一次。

治疗效果评估：

• 降低尿酸浓度；
• 减少对非甾体抗炎药、秋水仙碱和糖皮质激素的需求；
• 减少导致丧失工作能力的痛风发作的频率。

痛风饮食

建议低热量、低碳水化合物饮食，并加入多不饱和脂肪酸（可降低尿酸水平）；排除含乙醇的饮料，尤其是啤酒（干天然葡萄酒增加尿酸的能力较低）。

对于痛风患者，需要识别伴随疾病和心血管危险因素（高脂血症、动脉高血压、高血糖、肥胖和吸烟）。

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預防

仅对接受恶性肿瘤化疗的患者进行预防性抗高尿酸血症治疗（别嘌呤醇）。

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預測

痛风性关节炎预后良好，但20%-50%的病例会发展为泌尿系统结石。痛风患者的死亡原因是肾衰竭。