什么是疫苗？

为了专门预防传染病，使用疫苗可以在与病原体自然接触之前形成主动免疫。

用于预防一种感染的疫苗称为单疫苗，用于预防两种感染的疫苗称为双疫苗，用于预防三种感染的疫苗称为四疫苗，用于预防多种感染的疫苗称为多疫苗。相关疫苗是指含有多种微生物抗原和毒素混合物的疫苗。多价疫苗是指包含针对一种感染的几种血清型病原体的疫苗（钩端螺旋体病、大肠杆菌病、沙门氏菌病、水貂假单胞菌病、马立克氏病等）。

各种类型的疫苗用于传染病的免疫预防。

活疫苗

它们是在不同培养基中培养的微生物疫苗株（细菌、病毒、立克次体）的悬浮液。通常，疫苗使用毒力减弱或丧失毒力特性但完全保留免疫原性的微生物菌株进行接种。这些疫苗基于在人工或自然条件下减毒（弱化）的无致病性病原体生产。病毒和细菌的减毒株是通过灭活负责形成毒力因子的基因或通过非特异性降低该毒力的基因突变获得的。

近年来，重组DNA技术已用于生产某些病毒的减毒株。大型DNA病毒，例如天花病毒，可以作为克隆外来基因的载体。这类病毒保留了其传染性，并且其感染的细胞开始分泌由转染基因编码的蛋白质。

由于基因固定的致病特性丧失和引起传染病的能力，疫苗株保留了在注射部位繁殖的能力，随后在区域淋巴结和内脏器官中繁殖的能力。疫苗感染可持续数周，不伴有明显的临床症状，并导致对致病微生物菌株的免疫力形成。

减毒活疫苗由减毒微生物制成。微生物的减毒也可以通过在不利条件下培养来实现。许多疫苗以干粉形式生产，以延长保质期。

活疫苗比灭活疫苗具有显著优势，因为它能够完整保存病原体的抗原组，并提供更长时间的免疫力。然而，由于活疫苗的活性成分是活微生物，因此必须严格遵守确保微生物活力和疫苗特异性活性保存的要求。

活疫苗不含防腐剂；使用时必须严格遵守无菌和防腐规则。

活疫苗保质期较长（1年以上），储存温度为2-10℃。

接种活疫苗前5～6天和接种后15～20天，不能使用抗生素、磺胺类、硝基呋喃类药物和免疫球蛋白进行治疗，因为它们会降低免疫强度和持续时间。

疫苗可在7至21天内产生主动免疫力，平均持续时间长达12个月。

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

灭活疫苗

为了灭活微生物，人们会使用加热、福尔马林、丙酮、苯酚、紫外线、超声波和酒精等方法。这类疫苗并不危险，其有效性不如活疫苗，但反复使用可以产生相当稳定的免疫力。

在灭活疫苗的生产中，必须严格控制灭活过程，同时保存灭活培养物中的抗原组。

灭活疫苗不含活微生物。灭活疫苗之所以高效，是因为灭活的微生物培养物中保留了一组能够引发免疫反应的抗原。

为了提高灭活疫苗的效力，生产菌株的选择至关重要。对于多价疫苗的生产，最好使用具有广泛抗原范围的微生物菌株，同时考虑到不同血清群和微生物变体的免疫亲和力。

用于制备灭活疫苗的病原体种类繁多，但最广泛使用的是细菌（针对坏死杆菌病的疫苗）和病毒（针对来自 Shchyolkovo-51 毒株的狂犬病的抗狂犬病灭活干培养疫苗）。

灭活疫苗应保存在2-8℃。

[ 6 ]、[ 7 ]、[ 8 ]、[ 9 ]

化学疫苗

它们由微生物细胞的抗原复合物与佐剂结合而成。佐剂用于增大抗原颗粒并增强疫苗的免疫原性。佐剂包括氢氧化铝、明矾、有机油或矿物油。

乳化或吸附的抗原浓度更高。进入体内后，它会沉积下来，并以小剂量从注射部位进入器官和组织。抗原缓慢吸收可延长疫苗的免疫效果，并显著降低其毒性和过敏性。

化学疫苗包括针对猪丹毒和猪链球菌病（C 血清群和 R 血清群）的保存疫苗。

[ 10 ]、[ 11 ]、[ 12 ]、[ 13 ]、[ 14 ]

相关疫苗

它们由多种可导致多种传染病的微生物培养物混合而成，这些微生物的免疫特性彼此不抑制。注射此类疫苗后，人体会同时形成针对多种疾病的免疫力。

[ 15 ]、[ 16 ]、[ 17 ]、[ 18 ]、[ 19 ]、[ 20 ]、[ 21 ]、[ 22 ]

鱼毒素

这些制剂含有毒素，虽然没有毒性，但仍保留抗原性。它们用于诱导免疫反应，以中和毒素。

类毒素是由各种微生物的外毒素产生的。为此，毒素用福尔马林中和，并在38-40°C的恒温箱中保存数天。类毒素本质上是灭活疫苗的类似物。它们从压舱物中纯化，然后用氢氧化铝吸附和浓缩。吸附剂被引入类毒素中以增强佐剂特性。

类毒素能产生持久的抗毒免疫力。

[ 23 ]、[ 24 ]、[ 25 ]、[ 26 ]、[ 27 ]、[ 28 ]、[ 29 ]、[ 30 ]

重组疫苗

利用基因工程方法，可以以重组（杂交）DNA分子的形式创建人工遗传结构。携带新遗传信息的重组DNA分子，通过遗传信息的载体（病毒、质粒），即载体，被导入受体细胞。

重组疫苗的生产涉及几个阶段：

• 克隆确保必要抗原合成的基因；
• 将克隆基因引入载体（病毒、质粒）；
• 将载体引入生产细胞（病毒、细菌、真菌）；
• 体外细胞培养；
• 抗原的分离和纯化或使用生产细胞作为疫苗。

成品必须与天然参考药物或已通过临床前和临床试验的首批基因工程药物之一进行比较测试。

BG Orlyankin（1998）报告称，基因工程疫苗研发的新方向已经出现，即基于将整合有保护性蛋白基因的质粒DNA（载体）直接导入体内。质粒DNA在体内不增殖，不整合到染色体中，也不引发抗体形成反应。而整合有保护性蛋白基因的质粒DNA则能够诱导全面的细胞和体液免疫反应。

基于一个质粒载体，只需改变编码保护性蛋白的基因，即可构建各种DNA疫苗。DNA疫苗兼具灭活疫苗的安全性和活疫苗的有效性。目前，已构建了20多种针对各种人类疾病的重组疫苗，包括狂犬病疫苗、伪狂犬病疫苗、传染性鼻气管炎疫苗、病毒性腹泻疫苗、呼吸道合胞体感染疫苗、甲型流感疫苗、乙型肝炎疫苗和丙型肝炎疫苗、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎疫苗、人类T细胞白血病疫苗、人类疱疹病毒疫苗等。

DNA疫苗比其他疫苗有许多优势。

1. 在开发此类疫苗时，可以快速获得携带编码必要病原体蛋白质的基因的重组质粒，而获取病原体减毒菌株或转基因动物则需要漫长而昂贵的过程。
2. 在大肠杆菌细胞中培养获得的质粒并进一步纯化的技术效率高、成本低。
3. 在接种生物体的细胞中表达的蛋白质具有与天然蛋白质尽可能接近的构象，并具有高抗原活性，这是使用亚单位疫苗时并不总能实现的。
4. 接种疫苗者体内的载体质粒会在短时间内被消除。
5. 通过 DNA 疫苗接种来预防特别危险的感染，因免疫而患上疾病的可能性完全不存在。
6. 长期免疫是可能的。

以上所有因素使得我们可以称 DNA 疫苗为 21 世纪的疫苗。

然而，通过疫苗完全控制感染的想法一直持续到20世纪80年代末，才因艾滋病大流行而动摇。

DNA免疫并非万能药。自20世纪下半叶以来，无法通过免疫预防控制的病原体变得越来越重要。这些微生物的持续存在伴随着抗体依赖性感染增强或原病毒整合到大生物体基因组中的现象。特异性预防可以基于通过阻断病原体表面识别受体（病毒干扰、与受体结合的水溶性化合物）或抑制其在细胞内的繁殖（寡核苷酸和反义链抑制病原体基因、用特定细胞毒素破坏受感染细胞等）来抑制病原体进入敏感细胞。

原病毒整合问题可以通过克隆转基因动物来解决，例如，获得不含原病毒的动物品系。因此，应该开发DNA疫苗，以针对那些不伴随抗体依赖性感染增强或原病毒在宿主基因组中保留的病原体。

[ 31 ]、[ 32 ]、[ 33 ]、[ 34 ]

血清预防和血清疗法

血清在体内形成被动免疫，可持续2-3周，用于治疗患者或预防受威胁地区的疾病。

免疫血清含有抗体，因此通常在疾病初期用于治疗，以达到最佳治疗效果。血清可能含有针对微生物和毒素的抗体，因此分为抗菌血清和抗毒素血清。

血清是在生物工厂和生物综合体中通过对免疫血清生产者进行两阶段超免疫而获得的。超免疫是按照一定方案逐渐增加抗原（疫苗）剂量进行的。在第一阶段，接种疫苗（1-2次），然后按照方案逐渐增加剂量，长期培养微生物生产菌株的毒性。

因此，根据免疫抗原的类型，可以区分抗菌、抗病毒和抗毒血清。

已知抗体主要在微生物、毒素或病毒渗透到靶细胞之前将其中和。因此，对于病原体位于细胞内的疾病（例如结核病、布鲁氏菌病、衣原体感染等），目前尚无法开发有效的血清疗法。

血清治疗和预防药物主要用于紧急免疫预防或消除某些形式的免疫缺陷。

抗毒血清是通过先用剂量递增的抗毒素，再用毒素免疫大型动物而获得的。所得血清经过纯化、浓缩，去除压舱蛋白，并根据活性进行标准化。

抗菌、抗病毒药物是通过用相应的灭活疫苗或抗原对马进行超免疫而产生的。

血清制剂作用的缺点是形成的被动免疫持续时间短。

异质血清可产生1-2周的免疫力，同源球蛋白可产生3-4周的免疫力。

[ 35 ], [ 36 ]

疫苗接种方法和顺序

有将疫苗和血清引入体内的肠外和肠内方法。

通过肠胃外给药方法，药物可以通过皮下、皮内和肌肉注射，从而绕过消化道。

生物制剂的非肠道给药类型之一是气雾剂（呼吸道），即将疫苗或血清通过吸入直接注入呼吸道。

肠内给药方法是将生物制剂与食物或水一起经口给药。由于疫苗会被消化系统和胃肠道屏障破坏，因此会增加疫苗的消耗。

接种活疫苗后，免疫力在7-10天内形成，可持续一年或更长时间；接种灭活疫苗后，免疫力在10-14天内结束形成，其强度可持续6个月。

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]