反流性肾病的病因是什么？

目前，局灶性肾硬化症的发生发展可能存在四种机制：肾实质塌陷样损伤（缺血）；肾组织自身免疫性损伤；反流性肾病的体液学说；肾脏免疫性损伤。

尿路感染 (UTI) 在反流性肾病发展中的作用仍存在争议。然而，尿路感染发作前对反流性肾病的诊断表明，即使在产前和新生儿时期，在无菌性膀胱输尿管反流的影响下，也有可能发展为反流性肾病。感染过程在肾组织硬化发展中起主导作用的主要原因是，患者接受肾泌尿科检查的原因通常是尿路感染和肾盂肾炎发作。

现已确定，细胞能量变化在肾脏病理学中起着重要作用，尤其是在肾小管病、肾衰竭和肾小管间质病变中。细胞能量的紊乱可以通过线粒体活性的变化来判断。反流性肾病的肾组织处于缺氧状态，这可能是由肾血流障碍和线粒体不稳定引起的。

反流性肾病的形成是由于尿液从肾盂逆行流入肾脏集合系统，导致肾盂内压升高。肾内反流（肾盂小管、肾盂间质、肾盂包膜下、肾盂静脉、肾盂旁血管、肾盂窦），也称为肾盂小管逆流，被认为是导致肾硬化的主要因素之一。反流性肾病患儿发生双相硬化症也可由肾乳头的解剖特征解释。复杂或复合肾乳头位于肾脏极部区域。它们在肾乳头的中央凹陷部分具有多个通道，生理性尿液和逆向尿液都可能通过这些通道流动。这些通道（贝利尼管）在复杂肾乳头的中央部分广泛开放。简单的乳头位于肾盂中央，由于其圆锥形和裂缝状的贝利尼管，是逆流尿液的屏障。肾盂壁的损伤也起着一定的作用，导致其“吸力”功能紊乱。在肾内反流的影响下，肾实质的几乎所有结构和功能元素都会发生形态变化：淋巴浆细胞或巨噬细胞浸润肾脏间质组织，伴有结缔组织增生；近端和远端小管发生变化（局部萎缩和营养不良，基底膜破裂）；血管壁增厚，管腔变窄，出现闭塞性动脉内膜炎和静脉血栓形成现象；肾小球病变表现为肾小球周围硬化、节段性玻璃样变性、肾小球塌陷（肾小球未成熟）。由于肾实质内“原发性”瘢痕周围结缔组织变性区域增多，肾脏发生不可逆性病变。

反流性肾病的组织学标记有三种：发育不良元素，被认为是肾脏胚胎发育异常的结果；大量炎性浸润，这是肾组织先前炎症的反映，即慢性肾盂肾炎的征兆；检测到 Tamm-Horsfall 蛋白，其存在表明存在肾内反流。

对膀胱输尿管反流患者肾脏的光学显微镜和电子显微镜检查结果表明，反流性肾病的特征是肾脏生长迟缓、肾单位分化，并伴有超微结构发育不良征象，以及明显的肾硬化征象，硬化过程中实质血管、肾小球毛细血管和基质均受到影响。肾汗症也是其特征性表现。

幼儿反流性肾病发病机制的特点。最严重的肾实质损害发生在出生后一岁以内患有三度、尤其是四度膀胱输尿管反流的儿童中。

60%-70% 的膀胱输尿管反流患者会出现肾实质硬化性改变。肾硬化症的最高风险发生在出生后第一年，为 40%，而年龄较大的人群为 25%。这是由于早期乳头结构不成熟和肾盂内压高导致肾内反流 (VR) 发生率较高。在新生儿中，20%-40% 的膀胱输尿管反流病例被诊断为反流性肾病，30%-40% 可观察到各种类型的肾脏发育不良（发育不全、节段性发育不全、囊性发育不良）。随着年龄的增长，随着乳头结构的成熟，肾内反流的发生率和反流性肾病的形成会减少。反流性肾病在两岁前发生率较高，尤其以双侧反流及高级别膀胱输尿管反流为主。上述模式的解释是，反流性肾病在3-4级膀胱输尿管反流中的发生率较高，这与盆腔内压高低、尿动力学异常严重程度相关，且肾组织胚胎发生异常的可能性较高。

因此，可以确定反流性肾病发展的危险因素：高级别双侧膀胱输尿管反流、肾脏畸形和发育不良、复发性尿路感染、下尿路感染，尤其是反射性低下型。

膀胱输尿管反流和反流性肾病的危险因素：肾脏病变家族史沉重、低出生体重、大量胚胎发育不良症状、膀胱神经源性功能障碍、无临床表现的白细胞尿、体温不合理反复升高、腹痛（尤其是与排尿有关的腹痛）、肾脏超声检查显示胎儿和新生儿肾盏肾盂系统扩张。