幼年系统性硬皮病的病因

硬皮病的病因尚未得到充分研究。目前认为，其病因复杂，包括遗传、感染、化学因素（包括药物因素），这些因素会引发一系列自身免疫性疾病、纤维化形成过程以及微循环障碍。

本文探讨了硬皮病与病毒感染之间的联系。病毒可能由于分子模拟而引发该病。已知儿童在急性传染病、疫苗接种、应激、过度日晒或低温后常会患上硬皮病。

硬皮病的遗传易感性已得到证实，该病的家族史（包括同卵双胞胎）以及风湿病和免疫介导疾病的遗传负担都已证实。队列研究表明，系统性硬皮病在患者一级亲属中的发病率为1.5%-1.7%，显著高于人群发病率。

损害血管内皮、进而引发免疫反应和纤维化的环境因素数量不断增加。近年来，接触氯乙烯、硅胶、石蜡、有机溶剂、汽油、服用某些药物（例如博来霉素、色氨酸（L-色氨酸））以及食用劣质食品（“西班牙毒油综合征”）后，已发现出现硬皮病和类似硬皮病的症状。

发病

系统性硬皮病发病机制的主要环节是胶原蛋白和纤维化形成的增加过程，由于小动脉、小动脉和毛细血管的炎症变化和痉挛而导致的微循环障碍，以及体液免疫障碍以及针对结缔组织成分 - 层粘连蛋白、IV型胶原蛋白和细胞核成分的自身抗体的产生。

硬皮病患者会出现硬皮病特异性表型，即成纤维细胞会分泌过量的胶原蛋白、纤连蛋白和糖胺聚糖。过量的合成胶原蛋白沉积在皮肤及其皮下组织以及内脏器官的基质中，导致该病出现特征性的临床表现。

微循环床的全身性血管损伤是该疾病发病机制中的第二个重要环节。系统性硬皮病的内皮损伤是由于部分患者血清中存在颗粒酶A所致。该酶由活化的T淋巴细胞分泌，可分解IV型胶原，从而损伤血管基底膜。内皮损伤伴随血清中凝血因子VIII和血管性血友病因子水平的升高。血管性血友病因子与内皮下层结合可促进血小板活化、释放增加血管通透性的物质并引发水肿。活化的血小板分泌血小板生长因子和转化生长因子β（TGF-β），这些因子可促进平滑肌细胞和成纤维细胞增殖，刺激胶原合成，导致内膜、外膜和血管周围组织纤维化，并伴有血液流变学特性的破坏。小动脉内膜纤维化，管壁增厚，管腔变窄直至完全闭塞，出现微血栓形成，并因此发生缺血性变化。

细胞免疫功能受损也在硬皮病的发病机制中发挥作用。这表现为疾病早期在皮肤、血管周围和结缔组织积聚处形成单核细胞浸润，以及T辅助细胞和自然杀伤细胞功能受损。系统性硬皮病患者患处皮肤中存在转化生长因子-β（TGF-β）、血小板生长因子、结缔组织生长因子和内皮素-I。转化生长因子-β刺激细胞外基质成分（包括I型和III型胶原）的合成，并通过抑制金属蛋白酶的活性间接促进纤维化的发展。系统性硬皮病不仅细胞免疫功能受损，体液免疫也受损，尤其是某些抗体的存在表明自身免疫反应的存在。

系统性硬皮病发病机制中的一个重要环节是成纤维细胞凋亡紊乱。因此，需要选择一群能够抵抗凋亡、无需额外刺激就能自主发挥最大合成活性的成纤维细胞。

雷诺氏综合征的出现可能是由于一些内皮细胞（一氧化氮、内皮素-I、前列腺素）、血小板介质（血清素、β-血栓球蛋白）和神经肽（降钙素基因相关肽、血管活性肠肽）相互作用中断所致。

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