利伐斯的明

利伐斯的明可以缓解阿尔茨海默病或帕金森病引起的痴呆症中胆碱能传递受损所导致的认知功能缺陷。

適應症 利伐斯的明

对阿尔茨海默病引起的轻度至中度痴呆症进行对症治疗。

对特发性帕金森病患者轻度至中度痴呆的对症治疗。

發布表單

• 1粒胶囊含利凡斯的明氢酒石酸盐2.4mg，相当于利凡斯的明1.5mg，或含利凡斯的明氢酒石酸盐4.8mg，相当于利凡斯的明3mg；
• 辅料：微晶纤维素，羟丙甲纤维素，无水胶体二氧化硅，硬脂酸镁；
• 胶囊壳：明胶、十二烷基硫酸钠、氧化铁黄（E 172）、氧化铁红（E 172）（3 毫克胶囊）、二氧化钛（E 171）。

剂型硬胶囊

基本理化性质：

• 硬胶囊 1.5 毫克：硬明胶胶囊，胶囊体和帽为黄色不透明；胶囊内容物为近白色至微黄色的粉末；
• 硬胶囊 3 毫克：硬明胶胶囊，胶囊体不透明，胶囊帽为橙色；胶囊内容物为近白色至微黄色的粉末。

藥效學

利伐斯的明是一种氨基甲酸酯类乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制剂；它被认为可以通过减缓功能未受干扰的胆碱能神经元释放的乙酰胆碱的降解来促进胆碱能传递。

利伐斯的明与靶酶相互作用形成共价复合物，暂时使酶失活。在健康年轻男性中，口服3毫克利伐斯的明可在最初1.5小时内使脑脊液（CSF）中乙酰胆碱酯酶（AChE）的活性降低约40%。达到最大抑制效果后约9小时，酶活性恢复到基线值。在阿尔茨海默病患者中，利伐斯的明对脑脊液中AChE活性的抑制呈剂量依赖性，最高剂量为研究的最高剂量，即每日两次，每次6毫克。在14名接受利伐斯的明治疗的阿尔茨海默病患者中，脑脊液中丁酰胆碱酯酶活性的抑制与AChE活性的抑制相似。

藥代動力學

吸收：利斯的明吸收迅速且完全。约1小时后达到血浆峰浓度（Cmax）。由于药物与靶酶相互作用，预期生物利用度比剂量增加时高约1.5倍。给药后绝对生物利用度

3毫克 - 约36%±13%。与食物同服利凡斯的明会使吸收（tmax）减慢90分钟，降低Cmax，AUC增加约30%。

分布：利斯的明与蛋白的结合率约为40%。它易透过血脑屏障；表观分布容积为1.8-2.7 L/kg。

代谢——利斯的明主要通过水解，在胆碱酯酶的介导下快速而广泛地转化为去氨甲酰化产物（血浆半衰期约为1小时）。体外实验中，该代谢物对乙酰胆碱酯酶有轻微抑制作用（<10%）。

根据体外研究，预计本品与经以下细胞色素同工酶代谢的药物不存在药代动力学相互作用：CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4/5、CYP2E1、CYP2C9、CYP2C8、CYP2C19 或 CYP2B6。根据体外实验和动物研究数据，主要的细胞色素 P450 同工酶很少参与利凡斯的明代谢。静脉注射 0.2 mg 后，利凡斯的明从血浆中的总清除率约为 130 L/小时，静脉注射 2.7 mg 后，清除率降至 70 L/小时。

消除：卡巴拉汀在尿液中无原型；其主要排泄途径为以代谢物形式经肾脏排泄。服用14C-卡巴拉汀后，肾脏排泄迅速，且在24小时内几乎完全排泄（> 90%）。

不足1%的给药剂量经粪便排出。在阿尔茨海默病患者体内未检测到利凡斯的明或其去氨甲酰化代谢物的蓄积。

药代动力学分析表明，在阿尔茨海默病患者中，以高达 12 毫克/天的剂量服用胶囊利凡斯的明后，尼古丁给药可使利凡斯的明口服清除率增加 23%。

老年人——尽管利凡斯的明在老年人体内的生物利用度高于在年轻健康志愿者体内的生物利用度，但对 50 至 92 岁阿尔茨海默病患者的研究并未显示其生物利用度随年龄变化。

肝功能障碍患者。轻度至中度肝功能障碍患者的利凡斯的明Cmax比健康受试者高出约60%，AUC高出两倍多。

肾功能损害患者：中度肾功能损害患者中，卡巴拉汀的Cmax和AUC较健康受试者升高2倍以上。重度肾功能损害患者中，卡巴拉汀的Cmax和AUC无明显变化。

劑量和管理

治疗应由擅长诊断和治疗阿尔茨海默病痴呆或帕金森病痴呆的医生发起并监督。诊断应根据现行指南进行。只有在有照护者定期监测患者用药量的情况下，才应开始利伐斯的明治疗。

利伐斯的明每日早晚两次，与食物同服。胶囊应整粒吞服。

初始剂量为每天 2 次，每次 1.5 毫克。

剂量调整：初始剂量为每次1.5毫克，每日两次。如果该剂量耐受良好，至少治疗两周后，可增至每次3毫克，每日两次。后续增至4.5毫克，再增至每次6毫克，应以当前剂量耐受良好为前提，且最迟不得早于该剂量治疗两周后开始。

如果帕金森病导致痴呆的患者出现不良反应（例如恶心、呕吐、腹痛或食欲下降）、体重减轻或锥体外系症状恶化（例如震颤），可尝试跳过一次或多次剂量。如果不良反应未消失，应暂时将每日剂量减至先前耐受良好的剂量，或暂停治疗。

维持剂量：有效剂量为3-6毫克，每日2次。

为了达到最佳治疗效果，患者应使用耐受性良好的最高剂量。建议最大剂量为每日两次，每次6毫克。

只要对患者有益，即可继续维持治疗。因此，应定期重新评估利凡斯的明的临床疗效，尤其是对于每日两次、每次剂量低于3毫克的患者。如果治疗3个月后痴呆症状的严重程度仍未减轻，则应停止治疗。此外，如果不再观察到疗效迹象，也应考虑停止治疗。

个体对利凡斯的明的反应无法预测。然而，在伴有中度痴呆的帕金森病患者和伴有视幻觉的帕金森病患者中观察到了最佳的治疗效果。

目前尚未进行超过6个月的临床试验来研究治疗效果。

恢复治疗。

如果治疗中断超过三天，应从每日两次、每次1.5毫克的剂量恢复。然后按上述方法调整剂量。

肾脏和肝脏功能障碍。

由于轻度至中度肝肾功能不全患者本药作用增强，建议根据个体耐受性，通过滴定精确调整剂量。利伐斯的明Orion胶囊可用于重度肝功能不全患者，但需进行仔细监测。

儿童：利伐斯的明不适用于儿童。

在懷孕期間使用 利伐斯的明

在动物实验中，利凡斯的明和/或其代谢物可透过胎盘。目前尚无关于妊娠期使用利凡斯的明的临床数据。在动物围产期和产后研究中，发现利凡斯的明会导致妊娠延长。除非绝对必要，否则孕妇不应使用利凡斯的明。

哺乳期：已发现卡巴拉汀可分泌至动物乳汁中。尚不清楚卡巴拉汀是否会分泌至母乳中。因此，服用卡巴拉汀的女性不应哺乳。

生育力：动物研究表明，利凡斯的明对生育力以及胚胎和胎儿的发育无不良影响。利凡斯的明对人类生育力的影响尚不清楚。

禁忌

已知对利凡斯的明、其他氨基甲酸酯衍生物或制剂中的任何赋形剂过敏的患者禁用该药物。

病史中有接触性过敏性皮炎，是在使用含有利凡斯的明贴剂的药物的情况下发生的。

副作用 利伐斯的明

最常见的不良反应包括胃肠道疾病，包括恶心（38%）和呕吐（23%），尤其是在剂量滴定期间。临床研究表明，女性比男性更容易出现胃肠道不良反应和体重减轻。

不良反应发生率分类如下：非常频繁（≥1/10）；频繁（≥1/100，<1/10）；不频繁（≥1/1000，<1/100）；罕见（≥1/10000 至 <1/1000）；非常罕见（<1/10000）；频率未知（无法根据现有数据确定）。

在患有阿尔茨海默病痴呆症的患者中，利凡斯的明治疗期间观察到不良反应：

感染和感染。

非常罕见：泌尿道感染。

精神障碍。

常见：激动、困惑、噩梦、焦虑。

不常见：失眠、抑郁。

非常罕见：幻觉。

频率未知：攻击性、躁动。

神经系统方面。

经常：头晕。

常见：头痛、嗜睡、震颤。

不常见：晕厥。

罕见：癫痫发作。

非常罕见：锥体外系症状（包括帕金森病恶化）。

心血管系统。

罕见：心绞痛。

非常罕见：心律失常（包括心动过缓、房室结传导阻滞、心房颤动和心动过速）、动脉高血压。

频率未知：窦房结无力综合征。

胃肠道。

常见症状：恶心、呕吐、腹泻。

常见：腹痛和消化不良。

罕见：胃溃疡和十二指肠溃疡。

极为罕见：胃肠道出血、胰腺炎。

发生频率未知：一些严重呕吐病例与食道破裂有关。

代谢和营养障碍。

非常常见：厌食症。

常见：食欲下降。

频率未知：脱水。

肝胆系统。

不常见：肝脏参数升高。

频率未知：肝炎。

皮肤和皮下组织。

频繁：出汗增多。

罕见：皮疹。

频率未知：瘙痒、过敏性皮炎（播散性）。

一般骚乱。

常见症状：疲劳、乏力、不适感增加。

不常见：意外跌倒。

研究成果。

频繁：体重下降。

在患有帕金森病引起的痴呆症的患者中，在利凡斯的明治疗期间观察到不良反应：

精神障碍。

常见：失眠、焦虑、烦躁、幻觉、抑郁。

频率未知：侵略。

神经系统方面。

非常常见：震颤。

常见：头晕、嗜睡、头痛、帕金森病恶化、运动迟缓、运动障碍、运动减少、齿轮现象。

不常见：肌张力障碍。

心血管系统。

常见：心动过缓、动脉高血压。

不常见：心房颤动、心房室结传导阻滞、动脉低血压。

频率未知：窦房结无力综合征。

胃肠道。

常见症状：恶心、呕吐。

常见：腹泻、食欲下降、腹痛及消化不良、唾液分泌增多。

肝胆系统。

频率未知：肝炎。

皮肤和皮下组织。

频繁：出汗增多。

频率未知：过敏性皮炎（播散性）。

肌肉骨骼系统和结缔组织：

常见：肌肉僵硬。

代谢和营养障碍。

常见：厌食、脱水。

一般骚乱。

常见情况：意外跌倒。

常见：疲劳加剧、乏力、步态障碍、帕金森步态。

過量

症状：大多数过量用药病例没有出现任何临床体征或症状，几乎所有患者在 24 小时内继续使用利凡斯的明治疗。

据报道，中度中毒会出现胆碱能毒性，并伴有毒蕈碱样症状，如瞳孔缩小、潮红、消化系统疾病（包括腹痛、恶心、呕吐和腹泻）、心动过缓、支气管痉挛和支气管分泌物增多、多汗、不自主排尿和/或排便、流泪、低血压和唾液分泌过多。

在更严重的情况下，可能会出现尼古丁效应，如肌肉无力、肌束震颤、癫痫和呼吸停止，甚至可能导致死亡。

此外，在上市后还观察到头晕、震颤、头痛、嗜睡、意识模糊、动脉高血压、幻觉和不适等症状。

治疗：由于卡巴拉汀在血浆中的半衰期约为1小时，乙酰胆碱酯酶抑制持续时间约为9小时，因此，在无症状过量服用的情况下，不建议在24小时内服用下一剂卡巴拉汀。如果过量服用并伴有严重恶心和呕吐，应考虑使用止吐药。如果出现其他不良事件，应采取对症治疗。

严重过量时可使用阿托品。硫酸阿托品的推荐起始剂量为0.03毫克/千克，之后根据临床症状增加剂量。不建议使用东莨菪碱作为解毒剂。

與其他藥物的相互作用

利凡斯的明是一种胆碱酯酶抑制剂，可能会增强琥珀胆碱等肌肉松弛剂在麻醉期间的作用。建议谨慎选择麻醉药物。如有必要，可考虑调整剂量或暂时停药。

由于其药效动力学作用，利凡斯的明不应与其他胆碱受体激动剂一起使用；它也可能与抗胆碱能药物如奥昔布宁、托特罗定相互作用。

据报道，多种β受体阻滞剂（包括阿替洛尔）与卡巴拉汀合用可能会产生叠加效应，导致心动过缓（进而引发晕厥）。心血管β受体阻滞剂的风险最高，但也有报道称患者曾使用过其他β受体阻滞剂。因此，卡巴拉汀与β受体阻滞剂以及其他可导致心动过缓的药物（例如，III类抗心律失常药物、钙通道拮抗剂、洋地黄苷、毛果芸香碱）合用时应谨慎。

由于心动过缓是发生阵发性室性心动过速（尖端扭转型室性心动过速）的危险因素，因此，将利凡斯的明与可能导致阵发性室性心动过速（尖端扭转型室性心动过速）的药物联合使用时，应谨慎使用，如抗精神病药物，即某些吩噻嗪类（氯丙嗪、左美丙嗪）、苯甲酰胺类（舒必利、舒托必利、氨磺必利、硫必利、维拉必利）、匹莫齐特、氟哌啶醇、氟哌利多、西沙必利、西酞普兰、地芬那敏、红霉素IV、卤泛群、米索斯汀、美沙酮、喷他脒和莫西沙星，必要时应进行临床监测（ECG）。

在健康志愿者中进行的研究中，未发现利凡斯的明与地高辛、华法林、地西泮或氟西汀之间存在药代动力学相互作用。利凡斯的明不会影响华法林作用下凝血酶原时间的延长。地高辛与利凡斯的明合用时，未检测到对心脏传导的不良影响。

尽管利凡斯的明可以抑制丁酰胆碱酯酶介导的其他药物代谢，但代谢相互作用似乎不太可能。

儲存條件

储存温度不超过 25°C，置于儿童接触不到的地方。

特別說明

不良反应的发生频率和严重程度通常随剂量增加而增加。如果治疗中断数日以上，应恢复每日两次1.5毫克的剂量，以降低发生不良反应（例如呕吐）的可能性。

在该药物注册后使用过程中，有数据表明，部分患者在使用卡巴拉汀时，无论采用何种给药途径（口服、透皮），均发生了过敏性皮炎（播散性）。出现这些情况时，应停止使用该药物。

应以适当的方式告知患者及其护理人员发生相关反应的可能性。

剂量调整：增加剂量后不久可能会观察到不良反应（例如，阿尔茨海默病引起的痴呆症患者出现动脉高血压和幻觉，帕金森病引起的痴呆症患者出现锥体外系症状恶化，尤其是震颤）。减少剂量后，不良反应可能会减轻。在其他情况下，停药。

恶心、呕吐等胃肠道不适症状在治疗初期和剂量增加时尤为常见。女性患者更易出现不良反应。

对于因长期腹泻或呕吐而出现脱水症状的患者，建议进行静脉输液并减少剂量或停止利凡斯的明治疗，因为可能存在严重并发症的风险。

阿尔茨海默病患者使用胆碱酯酶抑制剂（包括利凡斯的明）可能会导致体重下降。治疗期间应监测患者的体重。

如果在服用卡巴拉汀治疗期间出现严重呕吐，建议适当调整剂量。部分严重呕吐病例可能与食管破裂有关。尤其是在增加卡巴拉汀剂量或使用高剂量后，曾观察到此类现象。

利斯的明可能导致心动过缓，而心动过缓是发生阵发性室性尖端扭转型室性心动过速（尖端扭转型室性心动过速）的危险因素，尤其在有危险因素的患者中。对于发生阵发性室性尖端扭转型室性心动过速（尖端扭转型室性心动过速）风险较高的患者，应慎用该药，例如：患有失代偿性心力衰竭的患者、近期心肌梗死患者、有缓慢性心律失常、低钾血症或低镁血症倾向的患者，或与诱发QT间期延长的药物和/或阵发性室性心动过速（尖端扭转型室性心动过速）的患者。

与其他胆碱受体激动剂一样，对患有窦房结无力综合征或传导障碍（窦房结传导阻滞、心房室结传导阻滞）的患者开利凡斯的明处方时应谨慎。

与其他胆碱能药物一样，利凡斯的明可能会增加胃液分泌。对于患有活动性胃溃疡或十二指肠溃疡或易患这些疾病的患者，应谨慎使用该药物。

对于有哮喘或阻塞性肺病病史的患者，应谨慎使用胆碱酯酶抑制剂。

拟胆碱药可能诱发或加重尿路梗阻和癫痫发作。治疗易患这些病症的患者时应谨慎。

尚未研究对于因阿尔茨海默病或帕金森病引起的严重痴呆症、其他类型的痴呆症或其他类型的记忆障碍（例如与年龄相关的认知功能下降）患者使用利凡斯的明的可能性。

与其他拟胆碱药物一样，卡巴拉汀可加重或诱发锥体外系症状。帕金森病导致痴呆的患者中，曾出现症状恶化（包括运动迟缓、运动障碍、步态障碍）和震颤频率增加的病例。在某些情况下，由于这些现象，卡巴拉汀治疗不得不停止（例如，卡巴拉汀组因震颤而停药的比例为1.7%，安慰剂组为0%）。建议对这些事件进行临床监测。

肝肾功能受损患者

临床上显著的肝肾功能不全患者可能更易出现不良反应。建议根据此类患者的个体耐受性，谨慎调整卡巴拉汀的剂量。尚未研究卡巴拉汀在严重肝功能不全患者中的应用。

体重不足50公斤的患者

体重低于50公斤的患者更容易出现不良反应，因此此类患者停止药物治疗的可能性很高。

能够影响驾驶机动车或其他机械时的反应速度。

阿尔茨海默病可能导致驾驶和操作机械的能力逐渐下降。此外，利凡斯的明可能引起头晕和嗜睡，尤其是在治疗初期和剂量增加时。因此，利凡斯的明对驾驶车辆和操作机械的能力影响不显著或中等。因此，接受利凡斯的明治疗的痴呆症患者应定期接受主治医生的评估，以评估其驾驶机动车辆或操作复杂机械的能力。

保質期

5年。